“TRIALS CLINICI VECCHI E NUOVI, LORO APPLICAZIONE NELLA PRATICA CLINICA E QUESTIONI APERTE NEL.TRATTAMENTO DELL' INSUFFICIENZA CARDIACA”

CLINICAL TRIALS: OVERVIEW PROF. MIHAI GHEORGHIADE * (UNIVERSITA' CHICAGO-USA)

PROF. MIHAI GHEORGHIADE (1946-2017) * (UNIVERSITA' CHICAGO-USA).
PROF. MIHAI GHEORGHIADE (1946-2017) * (UNIVERSITA' CHICAGO-USA).

A CURA DEL DOTTOR FRANCESCO BORRELLO * * (DIRIGENTE MEDICO PRESSO L' AZIENDA OSPEDA-LIERA PUGLIESE CIACCIO CATANZARO).

DOTTOR FRANCESCO BORRELLO.
DOTTOR FRANCESCO BORRELLO.

 

La dizione italiana "scompenso cardiaco congestizio” che definisce la sindrome caratterizzata da una inca-pacità del cuore a mantenere adeguata la portata car-diaca alle esigenze metaboliche dei tessuti, non soddisfa in pieno. Essa è la corrispondente della dizione anglo-sassone “congestive heart failure”. La suddetta espres-sione nosografica, dicevamo che non ci soddisfa in pieno, e questo, per varie ragioni: in primis l’ aggettivo congestizio non è sicuramente corretto, in quanto i pazienti che presentano sintomi e segni di congestione, sono solo 20 - 30%. Questa precisazione non ha solo il carattere del miglioramento della dizione nosologica, ma ha un’ impatto pratico assai importante, nel senso che se il Medico, per porre la diagnosi di insufficienza cardiaca dovesse attendere di obiettivare i segni e i sintomi di congestione, potrebbe perdere tempo prezioso per porre la diagnosi e per iniziare il trattamento. Anche il termine "scompenso o fallimento cardiaco” non è corretto in quanto vi sono numerosi pazienti che, anche in presenza di una ridotta frazione di eiezione, possono sostenere una attività fisica vicina al normale; inoltre il termine esprimerebbe un danno permanente e irreversibile, mentre oggi sappiamo che il precoce ricorso ad un adeguato trattamento farmacologico, particolarmente nella fase asintomatica della sindrome, può ritardare o evitare la progressione della malattia.

In italiano la sindrome può essere meglio identificata con la dizione "insufficienza cardiaca”, la quale in definitiva sembra più appropriata di quella di "scompenso cardiaco congestizio di cuore”, in quanto può esprimere tutte le fasi evolutive e i quadri sindromici che la caratterizzano.

Nell’ ambito della classificazione della sindrome, Fran- cesco Fedele, a seconda dello stadio clinico in cui la sin- drome si presenta, distingue 4 quadri di insufficienza cardiaca:

  1. "potenziale”,
  2. "pre-clinica”,
  3. "clinica”
  4. "avanzata”.

Esiste un' altra classificazione dell' insufficienza cardiaca che prevede una suddivisione in 4 stadi:

  1. A,
  2. B,
  3. C,
  4. D.

I pazienti che appartengono allo stadio A sono i pazienti a rischio, (negli Stati Uniti i pazienti appartenenti a que- sto stadio sono circa 60 milioni), mentre i pazienti che appartengono allo stadio B sono i pazienti senza sintomi, ma con un difetto cardiaco strutturale, (essi sono intorno a 10 milioni). Infine i pazienti che appartengono allo stadio C e D sono i pazienti con sintomi e sono 5 milioni.

Se noi osserviamo la fisiopatologia dello scompenso, ci rendiamo conto che molte volte ci troviamo di fronte ad uno scompenso cardiaco che non ha ripercussioni emo- dinamiche, ma con un’abnorme attivazione neuro-ormo- nale (incremento dell’ attivazione del sistema reni- naan- giotensina e del sistema nervoso simpatico). L'attiva- zione neuro-ormonale comincia dopo un insulto iniziale che può essere un infarto del miocardio, l’ ipertensione arteriosa, il diabete, etc (J Am Coll Cardiol 2001; 38: 201-2113); questo insulto iniziale ed in particolare se trattasi di infarto del miocardio, può portare diret- tamente alla morte in un numero di casi assai impor- tante.

Però non dobbiamo aspettare che il paziente abbia sintomi per iniziare il trattamento. Se si aspetta che il pa-ziente abbia sintomi, la prognosi potrebbe essere infau-sta. Per questo motivo dobbiamo iniziare il trat-tamento quando il paziente si trova nello stadio A, cioè quando il paziente ha una malattia ischemica o il diabete o l’iper-tensione arteriosa, al fine di prevenire la morte improv-visa, che caratterizza il decorso clinico di molti di questi pazienti.

Dallo stadio A molti pazienti passano allo stadio B e cioè nella fase della disfunzione miocardica ancora asinto-matica, la quale è importante che sia trattata quanto più precocemente possibile.

 

Un altro argomento che merita di essere rivisitato ri-guarda l’ eziologia dell’insufficienza cardiaca. In que-sti ultimi anni i fattori eziologici dell’ insufficienza cardiaca hanno subito una significativa modificazione; mentre negli anni '50 e '60 l’ ipertensione arteriosa e le malattie valvolari post-reumatiche erano la causa più frequente, ai giorni nostri è la malattia coronarica ad occupare il primo posto tra i fattori eziologici. In particolare negli Stati Uniti l’eziologia dell’ insufficienza cardiaca nel 70-80% dei casi è la malattia coronarica. La malattia coronarica non solo ne è la causa più frequente, ma ne condiziona anche la gravità e la prognosi, nel senso che l’ insuf-ficienza cardiaca ad eziologia coronarica si presenta in forma più grave e la morte improvvisa è la causa prin-cipale dei decessi. Analizzando lo studio pubblicato a cu-ra della Duke University in cui sono stati studiati due gruppi di pazienti simili per quanto riguarda la FE (20 %) e le caratteristiche cliniche, ma differenti per la presenza o assenza di malattia coronarica, è risultato assai evi-dente che i pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica hanno mostrato una prognosi peggiore rispetto a quelli con insufficienza cardiaca senza corona-ropatia.

 

Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’ insuf-ficienza cardiaca è una sindrome ad elevata prevalenza. Questa osservazione è in contrasto con i recenti pro-gressi ottenuti nel trattamento delle malattie cardiova-scolari nella fase acuta. Difatti benché in questi ultimi de-cenni, la mortalità nella fase acuta delle malattie cardio-vascolari ed in particolare delle malattie coronariche ab-bia ottenuto una riduzione superiore al 50%, la prevalen-za d'insufficienza cardiaca sta mostrando un progressivo incremento. Sull’incremento della prevalenza gioca un ruolo importante non solo il miglioramento medico e chi-rurgico delle malattie cardiovascolari ma anche l’aumen-to dell’aspettativa di vita nelle popolazioni civilizzate.

 

La prevalenza di insufficienza cardiaca è dell’ 1% nei soggetti di età compresa tra 50 e 59 anni, ma raggiunge il 10% nei soggetti di età superiore ai 75 anni. In termini assoluti, negli Stati Uniti di America, la prevalenza è di circa 5 milioni, ma la prevalenza dei pazienti con insufficienza cardiaca nella fase ancora asintomatica è addirittura di 15 milioni.

Riguardo alla sua incidenza, in America sono circa 400.000 i pazienti nei quali ogni anno viene posta la diagnosi di insufficienza cardiaca.

L’ insufficienza cardiaca ha un peso assai importante sul-la morbilità. In questi ultimi anni è stato osservato un in-cremento del numero dei ricoveri ospedalieri per insuffi-cienza cardiaca, che potremmo definire di tipo iperboli-co;mentre infatti nel 1990 negli USA sono stati circa 1 milione i ricoveri ospedalieri, nel 1995 e cioè dopo ap-pena 5 anni i ricoveri hanno avuto un incremento del 50% raggiungendo la cifra di un milione e mezzo. Attualmente negli USA l’ insufficienza cardiaca è respon-sabile di circa 3.000.000 ricoveri ospedalieri all’ anno (in Italia i dati del Ministero della Sanità relativi al numero di dimissioni per insufficienza cardiaca e shock hanno mostrato che da 86.235 dimissioni del 1995 si è passati a 170.972 nel 1999).

 

La mortalità dei pazienti con insufficienza cardiaca a 6 anni è pari all’ 80% nei pazienti di sesso maschile e al 65% nei pazienti di sesso femminile.

 

In Italia, lo studio TEMISTOCLE ha mostrato che il 5% dei pazienti muore durante il ricovero in ospedale; il 15% muore entro 6 mesi dalle dimissioni e il 45% ritorna in ospedale almeno una volta entro 6 mesi dalle dimissioni.

La mortalità varia a seconda della gravità della sindrome; i pazienti in IV classe NYHA hanno una mortalità assai più elevata dei pazienti delle classi funzionali più basse. Ciononostante anche nei pazienti nei quali è stata posta la diagnosi di insufficienza cardiaca di grado lieve (la cosiddetta “Mild Heart Failure” degli Autori di lingua in-glese) e cioè nei pazienti con FE < 40% ma asintoma-tici, la mortalità è abbastanza elevata in quanto a distan-za di due anni essa raggiunge il 10-15% ed inoltre nella stragrande maggioranza dei casi trattasi di morte improvvisa (30-80%). Riguardo all’ incidenza di morte im-provvisa vi è da segnalare che essa tende a decrescere con il peggioramento della classe NYHA, nel senso che essa è relativamente più elevata nei pazienti delle classi funzionali più basse, mentre è assai più bassa nei pazienti delle classi funzionali più com-promesse (50-80% nei pazienti in ll classe, 30-50% nei pazienti in III e 5-30% nei pazienti in IV classe NYHA).

Alla luce di queste considerazioni epidemiologiche non sembra corretto definire "lieve" una condizione morbosa che è causa di mortalità a 2 anni nel 10-15% dei casi. Inoltre bisogna porre l’ attenzione sulla elevata preva-lenza di questa fase della condizione morbosa; mentre sono circa 200.000 i pazienti con insufficienza cardiaca in IV classe NYHA, sono più di 5 milioni i pazienti in II classe NYHA e addirittura sono circa 15 milioni i pazienti che non hanno sintomi.

In Italia la stima della prevalenza dei casi sintomatici e asintomatici di insufficienza cardiaca sembra che possa aggirarsi intorno a 3.000.000 (dati ISTAT e rapporto SVIMEZ - 2000).

Anche i pazienti con una frazione di eiezione < 40%, sia con che senza segni e sintomi di congestione, devono comunque essere considerati affetti da “insufficienza car-diaca”. Porre la diagnosi tempestivamente di disfunzione ventricolare nella fase asintomatica significa poter iniziare precocemente un adeguato trattamento farmacologico.

La forte prevalenza dell’ insufficienza cardiaca gioca un ruolo importante non solo per le conseguenze sulla morbilità e sulla mortalità ma anche per le conseguenze dal punto di vista economico. Negli USA la spesa sani- taria per insufficienza cardiaca, senza considerare la perdita di produttività ad essa conseguente, ha un costo economico che supera gli 11 miliardi di dollari all’ anno. In Italia se si considera la tariffa relativa al DRG 127 e si moltiplica per il numero dei ricoveri nelle Unità Operative di Medicina e di Cardiologia è possibile ipotizzare che la spesa si aggiri intorno a 570 milioni di EURO; poiché la spesa economica ospedaliera rappresenta solo il 60-70% della spesa totale si può ipotizzare che per lo scompenso cardiaco la spesa economica sia di 780 milioni di EURO all’ anno che è pari all’ 1,4% della spesa sanitaria totale (dati presentati da Opasich e Tavazzi).

Sui vantaggi che possono derivare da un trattamento precoce dei pazienti nella fase ancora asintomatica dell’ insufficienza cardiaca vi sono evidenze provenienti da numerosi trials. I primi risultati sull’efficacia dl trattamento dell’ insufficienza cardiaca asintomatica provengono dallo studio SOLVD-Prevention. Esso è stato condotto su 4.228 pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica; i pazienti sono stati randomizzati a placebo e Enalapril; i risultati hanno messo in evidenza che per l’ end point mortalità non si sono osservate differenze significative tra i due gruppi (RR -8%), verosimilmente alla ridotta incidenza di mortalità nei 2 gruppi per la modesta gravità della sindrome, mentre le differenze riguardo agli altri end-point sono risultate assai signifi-cative: in particolare al follow-up nel gruppo Enalapril si è avuta una significativa riduzione dell’end-point insuffi-cienza cardiaca sintomatica (-29%) e dell’ end-point morte + ospedalizzazione (-20%). I pazienti del braccio placebo hanno sviluppato una insufficienza cardiaca sin-tomatica in un tempo medio di 8,3 mesi. Anche negli anziani sono stati osservati effetti vantaggiosi. Uno stu-dio ha arruolato 477 pazienti di età media 79 +-8 anni con precedente infarto del miocardio e disfunzione del ven-tricolo sinistro (FE = o < 40%); di essi 89 pazienti (19%) erano trattati con ACE-in da soli, 107 erano trattati con β-bloccanti da soli, 132 (28%) con ACE-in e β-bloccanti e 149 con nessuno dei due farmaci. Ad un follow-up a 31+- 19 mesi il modello di regressione secondo Cox ha mostrato che con la comparazione con i pazienti che non assumevano nessuno dei due farmaci, i pazienti che assumevano ACE-in avevano una riduzione del 17% di eventi coronarici, mentre quelli che assume-vano β-bloccanti avevano una riduzione del 25%; la ridu-zione era addirittura del 37% nei pazienti che assu-mevano tutte e due i farmaci. La riduzione del rischio di insufficienza congestizia era del 32% nei pazienti che assumevano ACE-inibitori da soli, del 41% nei pazienti che assumevano β-bloccanti e del 60% nei pazienti che assumevano tutte e due i farmaci.

L’ effetto favorevole del trattamento con β-bloccanti, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, è stata dimostrata anche con l’uso di altri β-bloccanti come il carvedilolo (studio CAPRICORN). Se si considera che nell'insufficienza cardiaca ha un ruolo fondamentale l'attivazione neurormonale, si comprende come le due categorie di farmaci, che modulano l'attività neurormo-nale, hanno effetti favorevoli non solo sulla riduzione della sintomatologia ma anche sulla sopravvivenza.

I farmaci che aumentano la sopravvivenza sono gli ACE-in che non hanno effetto inotro-po e i β-bloccanti  che non hanno effetto nè vasoditatore,  nè inotropo.
I farmaci che aumentano la sopravvivenza sono gli ACE-in che non hanno effetto inotro-po e i β-bloccanti che non hanno effetto nè vasoditatore, nè inotropo.

Gli studi suggeriscono che il trattamento con ACE-in e β-bloccanti, nei pazienti reduci da un infarto del miocardio e con disfunzione ventricolare sinistra, possa apportare significativi vantaggi. L’efficacia del trattamento con ACE-in nel ridurre la mortalità\ospedalizzazione e la comparsa di insufficienza cardiaca sintomatica è stata dimostrata anche da altri studi come il SAVE (Captopril 50 mg x 3\die), l’ AIRE (Ramipril 5 mg x 2\die) e il TRACE (Tran-dolapril 4 mg\die). Un ulteriore contributo su questo argo-mento proviene dallo studio VALIANT (Valsartan in Acu-te Myocardial Infarction), studio internazionale multi-cen-trico su 14.500 pazienti. Esso ha dimostrato la sicurezza della terapia a lungo termine di un trattamento con val-sartan o con captopril o con la loro combinazione nei pa-zienti con disfunzione ventricolare sinistra. Ma riguardo all' efficacia  i risultati hanno dimostrato,in termini di reale equivalenza statistica,la sovrapponibile azione protettiva di valsartan rispetto a captopril e l'inutilità di associare al valsartan il captopril per ottenere un effetto superiore.

 

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

Il  trattamento farmacologico dell’ insufficienza cardiaca di tipo sistolico si basa sull’uso di farmaci ormai ritenuti classici come i diuretici e la digitale e di alcuni farmaci che da alcuni anni sono comparsi all’orizzonte terapeu-tico  come: gli ACE-in, i β-bloccanti, gli antialdostenonici, gli antagonisti recettoriali dell’ Angiotensina II, le statine, gli antiaggreganti, etc.

 

DIURETICI

La terapia diuretica trova indicazione assoluta nei pazienti con sovraccarico di liquidi: congestione polmonare, edemi periferici, etc. Nella pratica clinica i diuretici sono i farmaci più diffusamente utilizzati nel trattamento dell’insufficienza car- diaca congestizia. Il 90% dei pazienti arruolati nei trials clinici sono trattati con diuretici. Per motivi etici non sono mai stati pianificati studi controllati contro placebo: pertanto non vi sono pertanto prove dirette che essi aumentino anche la sopravvivenza. Anzi addirittura sembra che il loro uso incongruo possa arrecare danni. Dallo studio RALES emerge che i diuretici possono aumentare la mortalità del 30% quando sono usati in modo inappropriato. Per evitare inconvenienti dannosi essi devono essere sospesi o deve essere ridotta la posologia quando compare un aumento dell’ a-zotemia, quando i pazienti divengono asintomatici e quando compare ipotensione arteriosa sintoma-tica. Anche se non vi sono dati sulla mortalità essi devono essere somministrati nei pazienti con insufficienza cardiaca nelle forme acute e croniche, di grado moderato-grave in quando hanno dimostrato di ridurre i sintomi e di miglio-rare la qualità della vita.

I diuretici dell’ ansa (furosemide, bumetamide, acido etacrinico, piretanide, torasemide) sono diuretici assai potenti. Essi favoriscono l’ escrezione del sodio filtrato fino al 30-40%.

Un effetto diuretico più modesto hanno i diuretici tiazidici (clorotiazide, idroclorotiazide,clortalidone, meto-lazone, indapamide); essi inibiscono il riassorbimento di Na-Cl sulla corticale della parte ascendente dell’ ansa di Henle e nella parte iniziale del tubulo distale. Oltre all’ effetto saluretico, i diuretici inducono un marcato au-mento della capacitanza venosa, una riduzione delle resistenze del circolo periferico e del circolo polmonare. Con la riduzione del contenuto dell’acqua polmonare, aumenta la capacità del lavoro respiratorio e quindi si osserva una riduzione della sintomatologia dispnoica. Nella pratica il primo diuretico da usare è un tiazidico; se la risposta è inadeguata, bisogna passare ad un diuretico dell’ ansa. In caso di insuccesso può essere utile usare insieme più diuretici con differenti siti d’ azione. Bisogna ricordare che l’attività saluretica è in relazione a due elementi: alla concentrazione di Na ematico e alla concentrazione del diuretico all’interno del tubulo, dove sono posti i siti d’ azione. La posologia dei diuretici deve essere adattata alle esigenze. Per tentare di ridurre uno degli effetti collaterali più importanti relativo all’ uso dei diuretici, come l’ ipotensione sintomatica, può essere utile preferire la loro somministrazione con dosi frazio-nate nel corso della giornata (es. 2 somministrazioni al giorno) o sfasandole nel tempo rispetto agli altri farmaci con azione antiipertensiva, oppure può essere utile preferire la somministrazione serale prima del riposo notturno. Nell’ insufficienza cardiaca avanzata può com-parire una resistenza al trattamento diuretico che può avere numerose cause; tra esse le più frequenti sono:

.alterato assorbimento del farmaco;

.insufficiente dosaggio del farmaco;

.ridotta secrezione tubulare del farmaco, relativa ad una insufficienza renale;

.uso contestuale di FANS o di altri farmaci ad azione competitiva (con la sigla "FANS" si indica la categoria di Farmaci  Antinfiammatori  Non Steroidei, farmaci capaci di ridurre numerosi processi infiammatori dell' organismo ma che non appartengono alla categoria dei cortisonici).

 

Allo scopo di superare questi inconvenienti possono essere messe in campo alcune strategie come:

.aumentare il dosaggio del diuretico;

.proporre una associazione con altri diuretici con diverso sito di azione;

.utilizzare una associazione con alte dosi di diuretici dell’ ansa assieme a soluzioni saline ipertoniche.

 

Alcuni studi hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa continua di furosemide in pazienti ospeda-lizzati con severo scompenso cardiaco può fornire un miglioramento della diuresi e della natriuresi.

 

 

 

INOTROPI 

Per quanto riguarda i farmaci inotropi tutti gli stu-di condotti hanno mostrato un aumento della mortalità nel gruppo dei pazienti trattati. Anche la digitale era caduta nel calderone dei farmaci ino-tropi; in effetti in questi ultimi anni si è cercato di minimizzarne l’ importanza terapeutica e di dis- suaderne il suo utilizzo. 

Digitalis purpurea:pianta erbacea biennale,che cresce nei boschi e nei prati dell' Europa centro-meridionale.Produce fiori disposti in grappoli,a forma tubulare, pendenti, di colo-re rosso porpora.
Digitalis purpurea:pianta erbacea biennale,che cresce nei boschi e nei prati dell' Europa centro-meridionale.Produce fiori disposti in grappoli,a forma tubulare, pendenti, di colo-re rosso porpora.

Ma oggi per la digitale bisogna fare un discorso a parte. In realtà sappiamo che la digitale non ha solo effetti emodinamici caratterizzati da un au-mento della gittata cardiaca,da una riduzione del-la pressione di incuneamento polmonare, da au-mento della frazione di eiezione; i suoi effetti comprendono anche una riduzione della fre- quenza cardiaca e un migliore controllo della fre-quenza ventricolare nella fibrillazione atriale; ma oltre agli effetti emodinamici ed elettro-fisiologici possiede effetti neuro-ormonali che comprendono un aumento della sensibilità barocettoriale, una riduzione della concentrazione plasmatica di nor-epinefrina, una riduzione dell’ attivazione del si-stema Renina-Angiotensina-Aldosterone ed inoltre effetti diretti sull’inibizione del simpatico. In sin-tesi la digitale migliora il profilo neuro-endocrino, meno che in condizioni di ischemia miocardica dove essa diviene addirittura un agente simpa-ticomimetico.Attualmente la digitale, senza l’ausi-lio di nessuno sponsor che la sostenesse, è stata approvata per il trattamento dell’insufficienza car-diaca.I risultati degli studi Captopril-Digoxin Mul-ticenter Studi (1988), RADIANCE (1983), PROVED (1993) e DIG (1997) hanno contribuito a ripor-tare la digitale al suo giusto posizionamento nell’ armamentario terapeutico dell’insufficienza car-diadiaca. Il Captopril-Digoxin Multi-center Study ha mostrato un incremento significativo della FE e una riduzione dell'incidenza di riacutizzazioni ri-spetto a quelli trattati con ACE-in da solo. RA-DIANCE (1983), PROVED (1993), condotti su pa-zienti con insufficienza cardiaca cronica lieve-moderata e in trattamento con diuretici con o senza ACE-in hanno mostrato che dopo sospen-sione della digitale sono stati osservati un peggio-ramento del quadro clinico, una riduzione della tolleranza allo sforzo ed un aumento della classe funzionale NYHA. Lo studio DIG  (1997), condotto su 7.788 pazienti, ha documentato la capacità della digossina a ridurre in modo significativo, ri-spetto al placebo, il numero delle ospedalizza-zioni per insufficienza cardiaca. Alcune meta-analisi effettuate sui suddetti trials hanno dimo-strato una riduzione della mortalità totale del 20-30% nei pazienti con FE < 20%, in III-IV classe NYHA sempre che fossero in trattamento con tutte e tre i farmaci: diuretici, ACE-in e digitale. In particolare sono stati gli studi del Prof Mihai Gheorghiade che hanno consentito la rivaluta-zione del trattamento con digitale e del suo inse-rimento nelle linee guida del trattamento dell’in-sufficienza cardiaca dell’ American Heart Associa-tion.

In conclusione la digitale trova indicazione asso-luta nei pazienti che presentano sintomi e segni di insufficienza cardiaca da bassa portata, con car-diomegalia (rapporto cardio-toracico ≥0,55) con o senza fibrillazione atriale. I vantaggi sono relativi al miglioramento emodinamico ma anche ai suoi effetti sull’attivazione neuro-endocrina. Inoltre, se è vero che essa induce un aumento del consumo miocardico di ossigeno in quando produce un aumento dello stress sistolico, è anche vero che mediante il contenimento dei volumi ventricolari, la somma algebrica dei consumi di ossigeno risul-ta vantaggiosa per il paziente. Bisogna però porre l’attenzione al fatto che essa è controindicata nei pazienti con ipertrofia ventricolare severa e nella stenosi valvolare aortica; inoltre la mortalità può addirittura risultare aumentata quando vengono superati i livelli di digitalemia di 1 ng/ml.  Al mo-mento attuale non vi sono prove che l’ uso della digitale e lo stesso vale per l’uso dei diuretici, possa trovare indicazione nella terapia della di-sfunzione ventricolare sinistra asintomatica. Su JACC  è stato pubblicato un articolo che ha evidenziato come le basse dosi di digitale hanno lo stesso effetto delle dosi alte. Se l’effetto è lo stesso, in considerazione che la mortalità au-menta con le alte dosi, sembra logico am-mettere che è più conveniente la somministra-zione del farmaco a basse dosi. Tra l’ altro se un paziente ha una funzione renale conservata e non assume altri farmaci che interferiscano con il metabo-lismo della digitale e gli vengono somministrate basse dosi di digitale, è stato visto che non è necessario misurare la digitalemia, perché essa sicuramente sarà minore di 1 ng/ml. Riguar-do alla digitale sono assai interessanti i dati emersi dallo studio RALES; come è noto lo studio ha dimostrato una riduzione della mortalità del 27% nei paziente trattati con spironolattone; ma i van-taggi maggiori sono stati osservati nei pazienti che ricevevano contemporaneamente  un tratta-mento digitalico. Al contrario,quando lo spirona-lottone veniva somministrato senza l’ associazio-ne con la digitale, non si dimostrava nessun ef-fetto positivo sulla mortalità. Il razionale di questo fenomeno parte dai dati presentati recentemente da C. Weber il quale ha dimostrato che l’ Aldosterone è causa di fibrosi miocardica mediante un’ azione sulla pompa Na-K, ed inoltre che la somministrazione di digitale, che agisce bloccando tale pompa, antagonizza l’effetto nega-tivo dell’aldosterone. A questo punto ci si rende conto del perchè gli agenti bloccanti l’ aldosterone siano più efficaci nei pazienti che ricevono anche una terapia digitalica; non solo, ma c’è da segnalare anche che la sommi-nistrazione di digitale è più sicura in un paziente che assume farmaci bloccanti dell’Aldosterone i quali preven-gono tra l’altro l’ipopotassiemia e l’ipomagne-siemia. E’ noto che quando i livelli di questi elet-troliti sono al di sotto della norma si può consta-tare un incremento dell’incidenza di aritmie po-tenzialmente pericolose e di morte improvvisa. Se si considera che la maggioranza dei pazienti con insufficienza cardiaca non muore per un episodio acuto di insufficienza di circolo come edema polmonare o shock cardiogeno, ma per morte improvvisa che è la causa di morte più frequente (>del 50%), bisogna tenere di conto della protezione con questa categoria di farmaci. Nella pratica clinica bisogna ricordare che,in particolare nei pazienti ischemici dove l’uso della digitale può risultare assai pericolosa,è possibile bloccarne gli effetti negativi con la contemporanea sommini-strazione di basse dosi di spironolattone oppure di un β-bloccante o forse con tutti e due i farmaci. 

 

 

ANTIALDOSTERONICI

 

Lo studio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) ha dimostrato che la somministrazione di spirono-lattone in associazione alla terapia standard (digitale, diuretici e ACE-in) determina una riduzione della morta- lità per tutte le cause del 30%.

Curva di sopravvivenza relativa ai pazienti dei gruppi placebo e spironolattone dello stu-dio RALES (P<0,001).
Curva di sopravvivenza relativa ai pazienti dei gruppi placebo e spironolattone dello stu-dio RALES (P<0,001).

Lo studio ha mostrato una significativa riduzione delle ospedalizzazioni, pari al 35%. La tabella seguente mette in evidenza che il gruppo trattato mostra anche una significativa riduzione della morte improvvisa ed un significativo miglioramento della classe NYHA e della Qualità Della Vita.  Lo studio è stato condotto su 1.663 pazienti affetti da insufficienza cardiaca in III e IV classe NYHA; essi sono stati randomizzati ad assumere placebo o spironolattone. La dose di spironolattone utilizzata è stata di 12,5–25 mg\die, vedi tabella sottostante.

Riduzione altamente significativa della mortalità totale, della morte improvvisa, dei rico- veri ospedalieri; miglioramento della classe NYHA e della Qualità della vita.
Riduzione altamente significativa della mortalità totale, della morte improvvisa, dei rico- veri ospedalieri; miglioramento della classe NYHA e della Qualità della vita.

Gli effetti  favorevoli dello spironolattone sono ri-sultati maggiormente significativi nei pazienti in trattamento con β-bloccanti.Le indicazioni attuali comprendono i pazienti con insufficienza cardiaca in III-IV classe NYHA o con una elevata secre-zione di aldosterone (elevata aldosteronemia, in-versione del rapporto NA\K nelle urine). Anche la farmacogenetica potrebbe contribuire a porre le indicazioni all’uso ottimale degli antialdosteroni-ci; è stato infatti dimostrato che l’ “escape” dell’ aldosterone in corso di trattamento con ACE-in, avviene esclusivamente nei pazienti con genotipo DD dell’ACE. Lo studio RALES ha utilizzato lo spi-ronolattone: la domanda che alcuni Autori si sono posta, anche sulla base della elevata fre-quenza di ginecomastia che esso induce (9%), è se possa avere gli stessi effetti favorevoli l’uso del canre-noato di potassio.Esso è un anti-aldosteronico che induce ginecomastia con una frequenza assai mi-nore rispetto allo spironolattone avendo una mi-nore affinità per i recetecettori degli androgeni. Il canreonato di potassio agisce liberando canreona-to che è il metabolica attivo, ma la sua pro-duzione avviene direttamente nel plasma e non nel fegato come fa lo spironolattone. 

 

Con quali meccanismi esplica i suoi effetti vantaggiosi lo spironolattone? 

E’ stato ritenuto finora che le basse dosi di spironolattone che vengono usualmente indicate nel trattamento dell’ insufficienza cardiaca non siano in grado di indurre effetti saluretici, ma di recente su un modello sperimentale di insuf- ficienza cardiaca è stato dimostrato che in as-sociazione ad un ACE-in, esse inducano anche un incremento degli effetti saluretici. E’ stato inoltre ipotizzato che gli effetti favorevoli siano relativi al metabolismo del potassio. Ma l’ipotesi più diffu-samente accettata è che esso favorisca l’ ini-bizione della fibrosi miocardica ritardando la pro-gressione della disfunzione miocardica. Inoltre potrebbe avere un ruolo il fatto che lo spirono- lattone agisca riducendo l’attività simpatica car- diaca e migliorando la sensibilità barocettoriale.

Lo studio EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) ha valutato l’effetto dell’ Eplerenone, antagonista selettivo dell’ aldosterone, su morbidità e su mortalità in un gruppo di pazienti con infarto miocardico acuto, complicato da disfunzione ventricolare sinistra ed insufficienza cardiaca. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Eplerenone (25mg/ die, fino ad un massimo di 50 mg/die; n. pazienti = 3.313) o placebo (n. pazienti = 3.319), oltre alla terapia standard. Nel corso del periodo di os-servazione di 16 mesi, ci sono state 478 morti nel gruppo Eplerenone e 554 morti nel gruppo pla-cebo (rischio relativo: 0,85; p = 0.008). L’ inci-denza di morte per cause cardiovascolari o ospe-dalizzazione per eventi cardiovascolari è stata ridotta dall’Eplerenone (rischio relativo: 0,87; p = 0,002). E’ stata anche osservata una riduzione nella percentuale di morte improvvisa per cause cardiache (rischio relativo: 0,79; p = 0.03 ). Lo studio ha dimostrato che l’ Eplerenone, in aggiunta alla terapia standard, è in grado di ridurre la morbidità e la mortalità nei pazienti con infarto miocardico acuto, complicato da disfun-zione ventricolare sinistra e da insufficienza car-diaca (Pitt B et al, N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321). E' stato osservato che anche nei pazienti con scompenso lieve, l' eplerenone ha dimostrato effetti positivi. Nello studio EMPHASIS HF (Eple-renone In Mild Patints Hospitalization  And  Sur-vival  Study In Heart Failure) sono stati arruolati 2.737 pazienti in classe NYHA II, con FE <35%. Anche in questo studio alla terapia ottimizzata per lo scompenso cardiaco è stato aggiunto, in modo random e in doppio ceco, l’ eplerenone (fino a 50 mg/die) o placebo. L’end point primario compo-sito era rappresento da morte per cause car-diovascolari e ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Lo studio è stato interrotto prematura-mente dopo 21 mesi (mediana), in quanto l’end point primario si è verificato nel 18,3% dei pazienti eplerenone e nel 25,9% dei pazienti pla-cebo (hazard ratio, 0.63; intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,54- 0,74; p<0,001). Il 12,5% dei pazienti in trattamento con eplerenone è dece-duto durante il follow up, vs il 15.5% dei pazienti in trattamento con placebo (hazard ratio, 0,76;CI al 95%, 0,62- 0,93; p=0,008). Rispetti-vamente, la morte era legata a cause cardio-vascolari nel 10.8% e nel 13,5% dei casi (hazard ratio, 0,76; CI al 95%, 0,61 - 0,94; p=0,01). Le ospedalizza-zioni per scompenso cardiaco e per ogni causa erano ridotte nei pazienti eplerenone. L'iperkalie-mia (potassiemia > 5.5 mmol/l era osservabile nell’11,8% dei pazienti trattati con eplerenone e nel 7,2% dei pazienti trattati con placebo (p< 0,001). 

Un recente studio ha realizzato uno score di ri- schio prognostico per i pazienti con scompenso cardiaco sistolico e sintomi lievi determinando l' efficacia dell' eplerenone sulle diverse categorie di rischio. L'EMPHASIS-HF come è noto è uno studio internazionale randomizzato, che ha confrontato l'eplerenone con placebo in circa 3000 pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e con sintomi lievi. L'outcome primario era un end point com- posito di morte cardiovascolare o di ospedaliz-zazione per insufficienza cardiaca, per un follow-up medio di 2,1 anni. Utilizzando modelli multivariati di Cox, età, sesso, pressione arteriosa sistolica, velocità di filtrazione glomerulare, dia-bete mellito, BMI, emoglobina, ospedalizza- zione per insufficienza cardiaca prima (HF), pre-cedente infarto miocardico/intervento di bypass coronarico (CABG), e frequenza cardiaca sono stati identi-ficati come forti fattori di rischio indi-pendenti. Le stime del modello sono stati con-vertiti in un semplice score di rischio che è stato classificato come basso, medio e alto rischio. Nei pazienti trattati con placebo, i tassi (per 100 pazienti-anno) dell' out-come primario erano 7.6, 19.0 e 39.4 e nei gruppi basso, medio e alto ri-schio rispettivamente. Con l'eplerenone, questi tassi sono stati ridotti a 5,6, 12,2 e 24,2, rispettiva-mente. L'Eplerenone è stato benefico per tutte le categorie di rischio e gli hazard ratio erano si-mili. Il beneficio del trattamento in assoluto è sta-to maggiore tra quelli a più alto rischio. Modelli si-mili sono emersi per tutte le cause e per tutti i ri-coveri per scompensoEur Heart J. 2013;34, 36

E' confermata l'utilità degli antialdosteronici nel trattamento dello scompenso, ma la trasposizione tout cour alla vita reale secondo alcuni suscita qualche perplessità perché senza sminuire l’ evi-dente beneficio esercitato dall’eplerenone nel pa-ziente scompensato,è importante stare attenti agli effetti collaterali come l’iperkalemia.

In conclusione sia lo spironolattone che l' eplere-none in associazione alla terapia standard (ACE-in, diuretici, digitale e β-bloccanti), apporta signi-ficativi vantaggi sulla riduzione della mortalità to-tale e della frequenza delle ospedalizzazioni.

Attualmente le linee guida consigliano l'uso di antagonisti dell'aldosterone in pazienti con sintomi moderato-severi o severi [classe NYHA III-IV] e insufficienza cardiaca si-stolica. Una metanalisi su studi randomizzati-controllati ha raccolto dati su 1.575 pazienti arruolati in 14 studi evidenziando nel complesso un miglioramento medio ponderato della FE del 3,2% e della classe NYHA di 0,13 nei soggetti trattati conantagonisti dell'aldosterone rispet-to ai controlli (p<0,001). Metanalisi di regressione hanno, inoltre, evidenziato che la classe funzionale basale non è predittiva di miglioramento della frazione d'eiezione (p = 0,67), né della classe NYHA attuale (p = 0,18). Questa e-videnza supporta il recente studio EMPHASIS-HF nel suggerire una rivisitazione delle linee guida circa l'attuale limitazione sull'uso di antagonisti dell'aldosterone in pa-zienti con classe NYHA III-IV.Heart  2012; 98:1693-1700.

Effetti degli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi sul rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra.

Una recente metanalisi è stata eseguita su studi che hanno arruolato pazienti con frazione di eiezione ventri-colare sinistra ≤ 45% e randomizzati al trattamento con antagonisti del recettore mineralcorticoide con controlli e che riportavano dati circa la comparsa di morte cardiaca improvvisa e la mortalità per tutte le cause e per cause cardiovascolari.

Sono stati utilizzati 8 studi per un totale di 11.875 pa-zienti, che hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Di questi, 6 trasmettevano dati sulla morte cardiaca im-provvisa e sulla mortalità cardiovascolare e 7 sulla mor-talità totale. Non è stata osservata eterogeneità tra gli studi. Infatti, i pazienti trattati con antagonisti del recet-tore mineralcorticoide avevano una probabilità del 23% più bassa di morte cardiaca improvvisa rispetto ai con-trolli (odds ratio, 0,77; intervallo di confidenza 95%, 0,66-0,89, p=0,001). Riduzioni simili sono state osservate per la mortalitá cardiovascolare (0,75, 95% intervallo di con-fidenza, 0,68-0,84, p<0,001) e per la mortalità totale (odds ratio, 0.74; intervallo di confidenza 95%, 0,63-0,86, p<0,001).Circulation Heart Failure 2013;6: 156- 165.

 

ACE-inibitori  

Sono farmaci inibitori dell'Enzima di Conversione dell' Angiotensina (ACE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME).

La struttura degli ACE-in, come il captopril, l' enalapril e i loro derivati, è simile a quella di un peptide isolato dal veleno di un serpente brasiliano, il Bothrops jararaca (ferro di lancia).

ll meccanismo d'azione degli ACE-in si basa sull' inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina, che è responsabile della sintesi dell' angiotensina II (azione vasocostrittrice), a partire dall’angiotensina I e della de-gradazione della bradichinina in prodotti inattivi. L'inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina ha come effetto una diminuzione della concentrazione dell' angiotensina-II con conseguente caduta del tono dei vasi sanguigni e diminuzione della pressione arteriosa. La riduzione dell’ angiotensina-II porta ad una dimi-nuzione di aldosterone dalla corteccia surrenale influen-do sul bilancio idrico. Si osserva inoltre una regressione degli effetti mitogeni, mediati dall' angiotensina II, sui fibroblasti e sui cardiomiciti, i quali dopo un infarto mio-cardico del miocardio sono responsabili del rimodella-mento ventricolare.

 

ll meccanismo d'azione degli ACE-in si basa sull' inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina, che è responsabile della sintesi dell' angiotensina II (azione vasocostrittrice), a partire dall’angiotensina I e della de-gradazione della bradichinina in prodotti inattivi. L'inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina ha come effetto una diminuzione della concentrazione dell' angiotensina-II con conseguente caduta del tono dei vasi sanguigni e diminuzione della pressione arteriosa. La riduzione dell’ angiotensina-II porta ad una dimi-nuzione di aldosterone dalla corteccia surrenale influen-do sul bilancio idrico. Si osserva inoltre una regressione degli effetti mitogeni, mediati dall' angiotensina II, sui fibro-blasti e sui cardiomiciti, i quali dopo un infarto mio-cardico del miocardio sono responsabili del rimodella-mento ventricolare. La terapia con ACE-inibitori è ormai ampiamente utilizzata nel trattamento dell’insufficien-za cardiaca; lo studio TEMISTOCLE ha mostrato che in Italia il 72% dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, assume un ACE-inibitore. Numerosi trials clinici, a partire dal CONSEN-SUS trial hanno dimostrato la sua efficacia anche nei paziente in classe NHYA IV. Gli ACE-inibitori oltre che per il trattamento dell' ipertensione arteriosa e dell' insufficienza cardiaca sono stati utilizzati nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Ad esempio lo studio HOPE ha dimostrato che anche nei pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari la terapia con un ACE-initore si è rivelata estremamente efficace per prevenire l'incidenza di eventi cardiaci fatali e non fatali (il tratta-mento con ACE-in ha mostrato una riduzione del 20-25% di mortalità, di insorgenza di stroke, di necessità di inter-vento di by-pass aorto-coronarico). Riguardo all'insuf-ficienza cardiaca esiste il problema relativo alla dose di ACE-inibitore da consigliare. Uno studio importante a questo proposito è l’ ATLAS trial, effettuato su più di 3000 pazienti randomizzati a basse e alte dosi di un ACE-in, il Lisinopril. Lo scopo primario dello studio era quello di studiare la mortalità totale: i risultati non hanno mostrato significative differenze tra i pazienti trattati con dosi basse e quelli trattati con dosi alte (riduzione mortalità alte dosi versus basse dosi – 8%, p = NS). Alla luce dei risultati di questo studio, nei pazienti che non tollerano le alte dosi del farmaco, piuttosto che rinunciare al suo utilizzo, bisogna ricordare che anche la somministrazione di una dose bassa può apportare significativi giovamenti. Nel futuro sarà possibile pre-vedere l’ efficacia a lungo termine dei farmaci mediante la farmacogenetica. La farmacogenetica è la scienza che studia le caratteristiche genetiche dei pazienti nei riguardi della risposta individuale ai farmaci. La farma-cogenetica potrebbe aiutare il clinico sia a identificare nel singolo paziente le caratteristiche relative alla probabilità massima o minima di rispondere ad un trattamento o addirittura di definire la posologia ottimale di un determinato farmaco. Il difetto genetico può essere relativo ad una delezione di una sequenza di un gene oppure ad una mutazione punti-forme.Attualmente le conoscenze sono limitate al poli-morfismo dell’ enzima convertitore dell’ angiotensina II, al polimorfismo M235T del gene dell’ angiotensinogeno e al polimorfismo A1166C del gene del recettore AT1 dell’angiotensina. Ognuno di questi polimorfismi esercita effetti sulla sintesi o\e sugli effetti dei neuro-ormoni coinvolti con conse-guenze sulla gravità dello scompenso. L’ACE sierico è stabile ed è geneticamente determinato.Il genotipo II contiene una concentrazione di ACE più bassa, mentre il genotipo DD contiene una concentrazione di ACE dop-pia con una aumentata produzione di angiotensina II e di aldosterone.

 

Nell’ uomo è stato dimostrato che il genotipo ID predice anche la durata della risposta all’ ACE-in. I pazienti con polimorfismo DD si caratterizzano rispetto a quelli II per una netta attenuazione della risposta all’Enalapril dopo 10 ore dall’assunzione della dose raccomandata. Nei pa-zienti in trattamento con ACE-in il vantaggio in termini di sopravvivenza dell’associazione con  β-bloccanti si rileva massimo nel sottogruppo con polimorfismo DD (Ueda S, Circulation 1998).

Un altro problema legato al trattamento con ACE-in è l’ interazione con altri farmaci, come ad esempio l’aspirina. E’ stato visto che l’ aspirina attenua gli effetti degli ACE-in, ma questa azione è dose-dipendente, nel senso che le dosi basse di aspirina (80 mg) non interferiscono con l’ ACE-in.

In sintesi gli ACE-in inducono un miglioramento dell’ emodinamica,che comprende una riduzione della pres-sione arteriosa e della pressione di incuneamento polmo-nare (riduzione del pre e post-carico); ad essa consegue una riduzione dei sintomi, della frequenza delle ospeda-lizzazioni, un aumento della tolleranza allo sforzo e un miglioramento della qualità della vita. La riduzione dell’ attivazione neuro-ormonale induce una riduzione del ri-modellamento cardiaco e vascolare (coronarie) che favo-riscono il prolungamento della vita.

 

 

ANTAGONISTI RECETTORIALI

 

DELL' ANGIOTENTENSINA II

Gli antagonisti del recettore dell' angiotensina II, conosciuti anche come bloccanti del recettore per l'angiotensina (in inglese ARB Angiotensin Recep-tor Blockers), antagonisti del recettore AT1 o sar-tani, sono un gruppo di farmaci capaci di modu-lare il sistema reninaangiotensina. 

Antagonisti del recettore dell' angiotensina II, bloccanti del recettore per l'angiotensina (in Inglese ARB  Angiotensin Receptor Blockers), antagonisti del recettore AT1 o sartani.
Antagonisti del recettore dell' angiotensina II, bloccanti del recettore per l'angiotensina (in Inglese ARB Angiotensin Receptor Blockers), antagonisti del recettore AT1 o sartani.

 

Da alcuni anni questi farmaci sono comparsi all'orizzonte terapeutico.Il primo studio, lo studio ELITE I, pubblicato nel 1997, aveva dato l’illusione che questa categoria di farmaci fosse superiore agli ACE-inibitori nel ridurre la mortalità nell'insufficienza cardiaca. Lo studio ELITE II, effettuato su un numero di pazienti più ampio, ha dimostrato che gli antagonisti recettoriali dell’ Angioten-sina II non sono superiori agli ACE-in ma sono meglio tollerati; i ricercatori hanno concluso che gli ACE-in devono essere considerati farmaci di prima scelta nell’ insufficienza cardiaca e che solo in caso di intolleranza agli ACE-in, siamo autorizzati a usare gli antagonisti recettoriali dell’ Angiotensina II. In letteratura sono comparse altre ricerche con altri sartani. Inoltre è stata ipotizzato che l’ associazione di un sartano e di un ACE-in potesse apportare vantaggi superiori, in quanto oltre che ottenere un blocco più completo dei recettori A1 dell’ Angiotensina II, si manterrebbe con l’ACE-in l’ azione negativa sulla degradazione della bradichinine. Lo studio Val-HeFT (Valsartan (Heart Failure Trial) è stato iniziato nell’ aprile 1997 con l’ intento di arruolare 5.010 pazienti con scompenso stabile in classe NYHA tra la II e la IV classe, per ottenere una potenza statistica tale da identificare una riduzione della mortalità del 20%. L’ arruolamento è stato eseguito in 300 centri di 16 paesi dei 4 continenti. I pazienti, in aggiunta al trattamento convenzionale, sono stati randomizzati al trattamento con Valsartan (fino a 160 mg al giorno) o a placebo. Nel maggio 2000 l’arruolamento è stato concluso. La popolazione dei pazienti arruolati aveva una frazione di eiezione media di 26,7%; il 92,3% dei pazienti as-sumevano contemporaneamente un ACE-in. I risultati dello studio sono stati resi noti a New-Orleans, nel no-vembre del 2000. Essi hanno mostrato una riduzione dell’ end-point combinato mortalità\morbilità e una ridu-zione significativa della frequenza delle ospedalizza-zioni. In particolare la riduzione della mortalità\ morbilità nel gruppo trattato con ACE-in + Valsartan era inferiore del 13.1% rispetto ai controlli. La differenza è risultata al-tamente significativa dal punto di vista statistico (p < 0,009). Anche la riduzione delle ospedalizzazioni è stata assai significativa e cioè del 23,5% con un p < 0,001.

Lo studio ha mostrato un dato che non è stato verificato in studi successivi e cioè un aumento di mortalità nei pazienti che oltre ai bloccanti recettoriali dell’ Angio-tensina II assumevano un ACE-inibitore e un β-bloccan-te; mentre nei pazienti che assumevano solo il Valsartan e un β-bloccante è stata osservata una riduzione della mortalità del 45%. E’ stato ipotizzato che il piccolo nu-mero del campione possa aver giocato un ruolo impor-tante; secondo altri, il blocco totale dei due sistemi neuro-endocrini e cioè del sistema nervoso simpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone potrebbe essere stata la causa degli effetti megativi.

Un altro studio, il CHARM (Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbility) è stato programmato per testare gli effetti di un altro antagonista recettoriale dell’Angiotensina-II,il Candesar-tan.

Lo studio comprende 3 bracci:

-CHARM-alternative(in alternativa agli ACE-in);

-CHARM-added(in associazione agli ACE-in);

-CHARM-preserved(pazienti con una FE 40%).

1. I risultati dello studio sono stati i seguenti:nel CHARM-alternative trial l’uso di candesartan ha mostrato una riduzione del 23% del rischio di morte cardiova- scolare o di ospedalizzazione per scom- penso cardiaco;

2. nel CHARM-added trial la riduzione di rischio dell’end point combinato è stata del 15%;

3.nel CHARM-preserved trial non ci sono state differenze nei tassi di mortalità tra i due gruppi di pazienti, però coloro che assumevano candesartan avevano un rischio inferiore di ospedalizzazione rispetto a coloro che assumevano placebo.

Lo studio non ha confermato il risultato negativo dell' associazione del sartano + ACE-in + β-bloccante osser-vato nello studio Val-HeFT.

Lo studio ONTARGET ha testato gli effetti dell' asso-ciazione di un altro sartano il telmisartan con un altro ACE-inibitore il ramipril. Ma l'arruolamento com-prendeva 25.620 pazienti senza evidenza di scompenso cardiaco ma con coronaropatia o diabete e più fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi, di età > 55 anni. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere ramipril 10 mg/die, oppure telmisartan 80 mg/die, oppure una combinazione dei due farmaci. Il follow-up in media è stato di 55 mesi. L'end-point primario era composto da morte cardiova-scolare, infarto miocardico, stroke, oppure ricovero per scompenso cardiaco. Questo end-point si è verificato in modo simile nei tre gruppi. Anche la mortalità totale non differiva nei tre gruppi. Rispetto al ramipril i pazienti trattati con telmisartan manifestavano con meno fre-quenza tosse ed angio-edema, ma con maggior fre-quenza sintomi ipotensivi. Nei pazienti trattati con l' associazione dei due farmaci si osservarono più fre-quentemente sintomi ipotensivi, sincope, disfunzione re-nale, iperpotassiemia e un trend verso l'aumento anche se non non significativo di deterioramento della funzio-nalità renale richiedente la dialisi. Lo studio ha con-fermato che gli antagonisti recettoriali dell' angiotensina II (sartani) non sono superiori agli ACE-inibitori e, dato il loro costo più elevato, devono essere considerati sono un' alternativa ai pazienti che non tollerano l'ACE-inibitore. Inoltre, al pari dello studio Valiant (in cui erano stati usati valsartan e captopril) si dimostra che l' associazione delle due classi di farmaci non offre bene-fici aggiuntivi, a scapito di un aumento di effetti colla-terali, ma questo quando non siamo in presenza di scompenso cardiaco. Infatti in altri due studi come il Val-HeFT e il CHARM, che aveva arruolato pazienti affetti da scompenso cardiaco, dove l'attivazione neuro-ormonale è notevolmente elevata, l'associazione aveva mostrato di essere utile.

BETA-BLOCCANTI

Il sistema simpatico è l’ altro principale meccanismo neuroormonale che interviene nella fisiopatologia dell’ insufficienza cardiaca.

Formula chimica del   Carvedilolo, β-bloccante di terza generazione con azione sui recet-tori β1, β2 e α1.
Formula chimica del Carvedilolo, β-bloccante di terza generazione con azione sui recet-tori β1, β2 e α1.

Uno studio di qualche anno fa, condotto presso la North-Western University, ha fornito importanti insegnamenti fi-siopatologici; lo studio ha arruolato  25 pazienti affetti da cardiomiopatia dilatativa “non ischemica”, con FE < 35%. In più della metà di questi pazienti è stata osservata la presenza di miocardio “vitale”. Il miocardio di questi pa-zienti è risultato vivo, ma non si contraeva e questo non a causa dell’ischemia come nel tradizionale miocardio ibernato ma per altre ragioni, quali il quadro infiam-matorio, neuro-ormonale ed emodinamico (per esempio l’insufficienza mitralica può creare una forma di cardiomiopatia con presenza di miocardio disfunzionante ma vitale, che recupera con terapia farmacologica con un β-bloccante). Per identificare la presenza di miocardio vitale e per quantificare il miglioramento della FE dopo uso di un β-bloccante, questi pazienti sono stati sotto-posti ad un esame eco-stress con dobutamina. Dai dati dello studio si evince che la somministrazione di un β-bloccante, nei pazienti che presentano zone di miocardio vitale all’esame eco-dobutamina, sia in grado di aumen-tare la funzionalità miocardica e quindi la FE e la soprav-vivenza; in altri termini essi sono capaci di rendere l’insufficienza cardiaca una sindrome potenzialmente re-versibile.

Se osserviamo gli studi condotti con i β-bloccanti, i bene-fici si sono verificati in particolare nei pazienti clinica-mente asintomatici. La difficoltà del cardiologo sta però nell’ individuare precocemente i pazienti con disfunzione ventricolare ancora in I classe NYHA. La sensibilizza-zione verso la diagnosi precoce deve essere rivolta so-prattutto ai medici di medicina generale i quali normal-mente osservano per primi i pazienti con disfunzione ventricolare nella fase asintomatica. Per lo screening dei soggetti a rischio oggi è possibile effettuare il dosaggio di alcuni markers di attivazione neuro-ormonale che si ac-compagnano precocemente alla disfunzione ventricolare sinistra. Ha dimostrato di avere una significativa accura-tezza diagnostica il dosaggio dei fattori natriuretici secreti a livello cardiaco come il peptide natriuretico atriale e ventricolare: l’ANP e il BNP. In particolare il dosaggio delle concentrazioni plasmatiche del precursore BNP e cioè dell’ N-terminal proBNP (NT-BNP) avrebbe una ac-curatezza diagnostica pari al dosaggio del BNP ma per la sua stabilità sarebbe più facilmente misurabile. Il do-saggio dei markers bio-umorali di disfunzione ventrico-lare sinistra ha mostrato di essere utile per lo screening dei pazienti con sospetta disfunzione ventricolare sinistra da avviare ai livelli diagnostici successivi. E' stato di-mostrato che una diminuizione dei livelli di peptidi natu-retici plasmatici al di sotto dell'80% favorirebbe una mi-gliore prognosi a lungo termine nei pazienti con scom-penso cardiaco avanzato.

La valutazione della funzione cardiaca con l’esame eco-cardiografico o con tecnica di imaging ha certamente un ruolo importante. Lo studio CAPRICORN (Carvedilol post-infarction Survival Control in Left Ventricular Dysfun-ction) è il primo trial che ha dimostrato che nei pazienti reduci da un infarto del miocardio e con disfunzione ventricolare sinistra l’aggiunta di Carvedilolo alla terapia usuale (rivascolarizzazione, antiaggreganti, ACE-in, diu-retici,digitale) ha ridotto la mortalità totale (12% vs 15%, p < 0.03), l’incidenza di mortalità cardiovascolare (11% vs 14%, p < 0.02) e l’ incidenza di re-infarto non fatale (p < 0.01).E’ necessario ribadire che il 98% dei pazienti era in trattamento anche con un ACE-in e che gli effetti sono risultati addizionali a quelli dei trattamenti per IMA basati sull’ evidenza inclusi gli ACE-inibitori.

Il sottostudio ecocardiografico del CAPRICORN ha di-mostrato che mentre nel gruppo placebo si è verificato un progressivo deterioramento della frazione di eiezione e un ingrandimento delle camere cardiache questi sfa-vorevoli fenomeni sono stati bloccati dal carvedilolo. Inoltre nel braccio carvedilolo si è osservata una ridu-zione della frequenza delle aritmie ventricolari e sopra-ventricolari compresa la fibrillazione atriale ed inoltre delle aritmie maligne e della morte improvvisa.

Le caratteristiche della popolazione dei pazienti arruolati nello studio CAPRICORN meritano alcune osservazioni. L’ età media dei pazienti è stata di 63 anni e il 26-27% apparteneva al sesso femminile; inoltre la percentuale di pazienti rivascolarizzati nella fase acuta dell’ infarto acuto è bassa: infatti soltanto il 46% dei pazienti aveva ricevuto un’ angioplastica primaria o la trombolisi. Può essere forse questa la causa della elevata mortalità osservata nello studio; infatti la mortalità ad 1 anno è stata nel braccio placebo del 15% e del 12% nel braccio carvedilolo (da ricordare che in alcune meta-analisi la mortalità è stata del 10% nel gruppo placebo e dell’ 8% nel gruppo carvedilolo).

In sintesi lo studio CAPRICORN ha dimostrato l’efficacia del carvedilolo nel ridurre la mortalità totale, la mortalità cardiovascolare e il numero di infarto del miocardio non fatale nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro conseguente ad IMA recente. All’ inizio del trattamento β-bloccante ed in particolare nei pazienti sintomatici si può assistere ad un peggioramento della sintomatologia (effetto emodinamico  negativo), mentre solo dopo alcuni mesi si osserva un vero e proprio rimodellamento inverso e una documentata capacità al miglioramento della per-formance contrattile del ventricolo sinistro, una riduzione dei volumi diastolici e sistolici, il ripristino di una mor-fologia di tipo ellittico del ventricolo sinistro. Questi risul-tati sono tempo-dipendenti e passano attraverso una fa-se transitoria in cui gli effetti emodinamici sono negativi. Questo è il motivo che induce molti medici a sospendere la terapia β-bloccante in presenza anche di un lieve peg-gioramento dei sintomi o a non cominciarla affatto.

Ciononostante gli studi controllati fino ad ora pubblicati hanno arruolato più di 15.000 i pazienti ed hanno dimostrato inconfutabilmente effetti favorevoli sulla ridu-zione della mortalità. In particolare con il carvedilolo (β-bloccante con azione bloccante i recettori alfa 1, β-1 e β-2) è stata osservata una riduzione altamente signi-ficativa della mortalità che varia tra i vari studi tra il 35% e il 65%.

L’ US Carvedilol Trial ha arruolato 1.094 pazienti per un follow-up medio di 7.5 mesi e ha dimostrato che il car-vedilolo con un dosaggio medio di 45 g\die ha indotto una riduzione della mortalità del 65%, con un p < 0.0001.

Nello studio Australian-New-Zeland, condotto in pazienti con scompenso cardiaco secondario a cardiopatia ische-mica, il trattamento per 12 mesi con carvedilolo in ag-giunta agli ACE-in oltre produrre effetti sulla mortalità e morbilità si è dimostrato in grado di intervenire effica-cemente sugli indici di rimodellamento ventricolare.

Non è chiaro se il miglioramento della frazione di eie-zione del ventricolo sinistro (LVEF) osservabile in seguito a terapia con carvedilolo sia da attribuire al migliora-mento della contrattilità del ventricolo sinistro (LV), ad una riduzione del post-carico, e/o al miglio-ramento della geometria ventricolare. A tal fine, un recente studio ha voluto esaminare se l’incremento della LVEF in seguito a trattamento con carvedilolo sia dovuto alle variazioni della contrattilità miocardica o alle modificazioni del post-carico. In particolare,sono stati esaminati 49 pazienti con insufficienza cardiaca cronica, LVEF ≤ 35% e classe NYHA II-IV, tutti in terapia con ACE-in, ma non con β-bloccanti. Contrattilità e rimodellamento del ventricolo sinistro, mediante ecocardiografia, sono stati valutati al tempo zero e dopo 3 e 6 mesi di trattamento con carve-dilolo. Tale terapia ha determinato miglioramenti signi-ficativi per quanto concerne la frazione di eiezione, la fra-zione di accorciamento e la velocità di accorciamento cir-conferenziale. Non ci sono stati cambiamenti significativi della pressione arteriosa media o dell’indice di resistenza vascolare sistemica.Le dimensioni e i volumi ventricolari in telediastole e telesistole sono risultati significativa-mente ridotti dalla terapia β-bloccante.In conclusione,il β  ibloccante è risultato associato globalmente ad un effet-to positivo, con significativo miglioramento degli indici di funzione miocardica.J Card Fail 2012 Mar;18 (3): 183- 93.

 

Confronto tra gli incrementi della FE dopo ACE-in e β-blocconti (dati della letteratura).
Confronto tra gli incrementi della FE dopo ACE-in e β-blocconti (dati della letteratura).

Tale terapia ha determinato miglioramenti significativi per quanto concerne la frazione di eiezione, la frazione di accorciamento e la velocità di accorciamento circon-ferenziale. Non ci sono stati cambiamenti significativi del-la pressione arteriosa media o dell’ indice di resi- stenza vascolare sistemica. Le dimensioni e i volumi ventricolari in telediastole e telesistole sono risultati significa-tivamente ridotti dalla terapia beta bloccante. In con-clusione, il β-bloccante è risultato associato global-mente ad un effetto positivo, con significativo miglio-ramento degli indici di funzione miocardica. J Card Fail 2012 Mar; 18 (3): 183-93.

Oltre ai β-bloccanti con azione bloccante i recettori alfa 1, β-1 e β-2 anche i β-bloccanti con una azione bloccan-te selettiva dei β1 recettori hanno dimostrato effetti po-sitivi sulla sopravvivenza. Lo studio MERIT-HF ha utliz-zato il metoprololo ed ha arruolato 3.991 pazienti in classe II-IV, per un follow-up medio di 1 anno. E’ emerso che i pazienti trattati ad un dosaggio massimo medio di 163 mg di metoprololo, nei confronti ai pazienti placebo, hanno avuto significativi miglioramenti dell’ emodinami-ca;in particolare hanno avuto un aumento della pressio-ne arteriosa invece che una diminuzione, espressione del miglioramento della performance cardiaca. Inoltre al follow-up ad 1 anno nei trattati la riduzione della mortalità è stata del 35% con una p < 0.0015 (studio MERIT-HF).

Il bisoprololo anche nei pazienti anziani,migliora la qualità della vita e il test dei 6 minu-ti.
Il bisoprololo anche nei pazienti anziani,migliora la qualità della vita e il test dei 6 minu-ti.

Lo studio CI-BIS II HF, che ha arruolato 2.647 pazienti in classe III e IV, ha dimostrato che il Bi-soprololo (β-bloccante selettivo per i recettori β1 adrenergici) ha ridotto la mortalità del 34% con p <0,001. Il bisoprololo anche nei pazienti anziani, ha migliorato la qualità della vita ed inoltre al test dei 6 minuti è stato osservato un significativo in-cremento dei metri percorsi (vedi figura).

Fermo restando che i risultati più soddisfacenti sono stati riscontrati nei pazienti con pochi sin-tomi, anche i pazienti in classe funzionale avan-zata possono beneficiare della terapia β-bloccan-te.I pazienti in IV classe NYHA hanno un miocar-dio con maggiore quantità di tessuto fibrotico e quindi hanno una minore vitalità miocardica ri-spetto a quelli delle classi NYHA più basse. Se te-niamo di conto che il β-bloccante ha due effetti: uno emodinamico negativo a breve termine ed uno biologico positivo a lungo termine, i pazienti in IV classe NYHA,che presentano grandi quantità di tessuto fibrotico, se trattati con un β-bloccan-te,possono avere un peggioramento clinico impor-tante.

Sui β-bloccanti nei pazienti in IV classe NYHA, so-no stati pubblicati 2 studi il BEST e il COPERNI-CUS che hanno mostrato risultati sulla mortalità totale assai contrastanti. Lo studio BEST ha utiliz-zato il Bucindololo, β-bloccante non selettivo con potente attività simpaticolitica attraverso il blocco dei recettori β e l’impedimento del release della noradrenalina (dose iniziale 3 mg x 2 per la prima settimana; dose target 50-100 mg a seconda che il peso corporeo fosse superiore o inferiore a 75 kg). I pazienti arruolati avevano una FE < 35 % ma erano emodinamicamente stabili da almeno 7 giorni; nel 23 % dei casi i pazienti arruolati erano pazienti di colore; la durata del follow-up era di 2 anni. I risultati hanno mostrato che il rischio cu-mulativo di morte nei pazienti trattati con bu-cindololo è stato 15% vs 18% con p<0,13 per da-ti corretti. Per gli altri end point, nel gruppo trat-tato con bucindololo si sono registrati effetti favo-revoli. In particolare è stata osservata una ridu-zione significativa della mortalità per cause car-diovascolari, delle ospedalizzazione per scompen-so cardiaco, del numero di ricoveri e degli eventi combinati morte e trapianto cardiaco. Dal punto di vista emodinamico i pazienti trattati con bu-cindololo hanno avuto un significativo aumento della FE sia a 3 mesi che a 12 mesi (7,3 +-10 vs 3,3 +-8,7 unità con p < 0,001). Lo studio è stato sospeso anticipatamente per il mancato effetto positivo sulla mortalità totale.

Il mancato effetto positivo sulla mortalità totale è stato attribuito a varie cause come:l’istopatologia del miocardio caratterizzata da una maggiore componente fibrotica; l’esistenza geneticamente determinata di una diversità di efficacia del far-maco dovuta alla razza in considerazione che il 23 % dei pazienti era di colore; la potente attività simpaticolitica attraverso il blocco dei recettori β 2 con impedimento del release della noradrenalina.

L’altro studio che ha arruolato pazienti con FE < 25% è il COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Surviaval);  esso al con- trario del precedente, ha dimostrato che anche nei pazienti affetti da scompenso cardiaco severo (IV classe NYHA) ma in fase di stabilizzazione cli-nica da alcuni giorni,la somministrazione di Car-vedilolo in associazione alla terapia standard ha ridotto la mortalità globale del 35% (11.4% vs 18.5%), p<0.0014. 

In conclusione nel trattamento dei pazienti più compromessi può essere utilizzata la terapia β-bloccante ed in particolare con il carvedilolo. E’ certamente importante utilizzare alcune precau-zioni come: evitare il loro uso nei pazienti che hanno controindicazioni assolute ai β-bloccanti: broncospasmo, bradicardie, blocchi atrio-ventri-colari superiori al primo grado. Inoltre è neces-sario tenere di conto di un altro avvertimento importante che è quello di cominciare la terapia β-bloccante quando i pazienti sono emodinamica-mente stabili e di ridurre le dosi o di sospendere il trattamento quando ci si trovi in fase di insta-bilizzazione del circolo; è opportuno iniziare con dosi bassissime (per es. per il Carvedilolo 3.125 mg x 2\die); passare alle dosi successive fino alle dosi target dopo almeno 2 o 3 settimane di trat-tamento.

Il dosaggio ideale da raggiungere è quello rag- giunto nei trials clinici. Ciononostante i risultati del MOCHA trial hanno dimostrato che anche l’ uso di dosi basse di β-bloccante induce effetti po-sitivi. Questi dati inviano un messaggio ben preci-so al medico: per i β-bloccanti come per gli ACE-in, vale il concetto che questi farmaci, piuttosto che non usarli affatto, anche se somministrati a basse dosi possono essere efficaci.

In conclusioni numerosi studi hanno dimostrato che il blocco dei recettori β-adrenergici determina effetti positivi sulla sopravvivenza.

Le linee guida raccomandano che dopo i diuretici ed eventualmente i digitalici in tutti i pazienti il trattamento deve comprendere gli ACE-in o gli ARAII e in seconda battuta il β-bloccante.

Le linee guida raccomandano che dopo i diuretici e eventualmente la digossina il tratta-mento deve iniziare con ACE-in e ARAII e aggiungere in seconda battuta i betabloccanti.
Le linee guida raccomandano che dopo i diuretici e eventualmente la digossina il tratta-mento deve iniziare con ACE-in e ARAII e aggiungere in seconda battuta i betabloccanti.

Sebbene si tratti di un effetto di classe, la capa-cità di proteggere il miocardio varia in modo si-gnificativo tra i singoli β-bloccanti.

 

In una review del 2012 viene evidenziato il ruolo del car-vedilolo, β-bloccante non selettivo con proprietà alfaliti-che. Nel migliorare gli outcomes nello scompenso car-diaco, il carvedilolo presenta effetti antiischemici che non sono da attribuire soltanto alla riduzione della frequenza cardiaca. In particolare, il carvedilolo sarebbe in grado di migliorare il rimodellamento cardiaco postin-fartuale esercitando anche un effetto antiossidante, riducendo il reclutamento dei neutrofili e quindi la flogosi va-scolare, inibendo il processo apoptotico e la migrazione verso l’intima delle fibrocellule muscolari lisce. Queste pro-prietà “ancillari” ed indipendenti dall’effetto cronotropo negativo sarebbero alla base della provata efficacia del carvedilolo in termini di morbilità e mortalità cardiova-scolare in pazienti affetti da scompenso cardiaco che da cardiopatia ischemica. J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 15.

Nel fururo è possibile prevedere l’ efficacia dei farmaci mediante la farmaco-genetica. E’ stato osservato che nei pazienti in trattamento con ACE-in il vantaggio in termini di sopravvivenza dell’ associazione con β-bloccanti si rileva mas- simo nel sottogruppo di pazienti con polimor- fismo DD. Gli omozigoti per gli alleli DD sono ca-ratterizzati usualmente da una prognosi sfavo-revole; in questi casi è evidente una maggiore at-tivazione neuro-endocrina dei due sistemi Reni-na- Angiotensina e simpato-adrenergica;nei pa-zien-ti DD l’effetto della terapia β-bloccante è estremamente favorevole tanto da rendere la prognosi sovrapponibile a quella dei pazienti che non hanno l’espressione genica del polimorfismo DD (Ueda S, Circulation 1998; Mc Manara DM, Circulation 2001).

Benché le Consensus Recommendations per il trattamento dell’ insufficienza cardiaca abbiano stabilito che tutti i pazienti stabili in II° e III° classe NYHA meno che in presenza di controin-dicazioni debbano essere arruolati alla terapia β-bloccante, negli USA meno del 20% dei pazienti con insufficienza cardiaca è in trattamento con β-bloccanti (in Italia lo studio TEMISTOCLE ha mo-strato che un β-bloccante solo nel 18% viene pre-scritto alle dimissioni dalle unità operative di car-diologia). Lo studio GISSI HF ha mostrato che più di recente vi è stato un aumento nelle prescrizioni di β-bloccanti nei pazienti con scompenso cardia-co.

Nella tabella sono elencate le percentuali con cui vengono somministrati i farmaci che più di fre-quente vengono utilizzati (GISSI HF).   

Farmaci utilizzati nello scompenso cardiaco secondo i dati del GISSI HF.
Farmaci utilizzati nello scompenso cardiaco secondo i dati del GISSI HF.

 

IVABRADINA

E' stato dimostrato come una elevata frequenza cardiaca a riposo è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare nella popolazione generale, in entrambi i sessi, e questo capita sia negli ipertesi, che nei diabetici, nella cardiopatia ischemica e anche nell’insufficienza cardiaca. L' Ivabradina, che è un inibitore selettivo della corrente "If" del nodo seno atriale, riduce specifi-catamente la frequenza cardiaca senza effetti sul-le altre correnti ioniche, sull’inotropismo cardiaco o sulla pressione arteriosa.

Lo studio SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with If inhibitor Ivabradine Trial), condotto su 6.558 pazienti affetti da insuffi-cienza cardiaca in classe NYHA II (50%) e III-IV (50%), con frazione d’ eiezione < 35% e con una ospedalizzazione per scompenso nell’ anno precedente, ha mostrato che l’aggiunta di ivabradina alla terapia ottimale (89% dei pazienti in terapia con β-bloccante, 56% con metà della dose ottimale, 26% a dose piena; 91% dei pazienti in terapia con ACE-inibitori o sartani; 61% con antialdosteronico), induce un beneficio del 18% sull’ end point principale combinato (morte cardiova-scolare e ospedalizzazione per scompenso). Assai significativa è risultata la differenza fra ivabradina e placebo per quanto riguarda la morte per scompenso: in particolare l' Ivabradina riduce del 26% la mortalità per scompenso cardiaco, vedi figura.

 

NITRATI

Essi costituiscono una classe eterogenea di molecole in grado di produrre monossido d’azoto che include nitrati organici come la nitroglicerina, che inorganici come il sodio nitroprussiato. Nelle cellule muscolari lisce dei vasi i nitrati organici, attraverso la via della guanilato ciclasi, provocano riduzione dei livelli intracellulare di calcio vedi la figura sottostante.

Nelle cellule muscolari lisce dei vasi i nitrati organici, attraverso la via della guanilatoci- clasi, provocano riduzione dei livelli intracellulare di calcio. Ciò determina vasodilatazio- ne veno-arteriosa.
Nelle cellule muscolari lisce dei vasi i nitrati organici, attraverso la via della guanilatoci- clasi, provocano riduzione dei livelli intracellulare di calcio. Ciò determina vasodilatazio- ne veno-arteriosa.

Ciò determina una vasodilatazione veno-arteriosa ed induce una significativa riduzione delle pres- sioni di riempimento ventricolare, delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari e inoltre della pressione arteriosa sistemica.

 

DATI DELLA LETTERATURA sui NITRATI

Cotter et al., in uno studio condotto in unità di terapia intensiva su 104 pazienti con segni clinici chiari di scompenso cardiaco acuto (edema pol- monare acuto randomizzati ad alte dosi di isosorbide dinitrato (ISDN) e basse dosi di furosemide versus alte dosi furosemide e basse dosi di ISDN, è stata dimostrata una riduzione della necessità di ventilazione meccanica e di insorgenza di infarto del miocardio (gruppo alte dosi di ISDN versus basse dosi di diuretico)(Studio non in cieco, Lancet 1998; 351: 389–393).

Sharon et Al, in un lavoro non in cieco eseguito in unità di terapia intensiva in 40 soggetti con edema polmonare assegnati in modo casuale a ricevere ISDN ad alte dosi versus ventilazione a pressione positiva e ISDN a dosi standard, sono stati osservati chiari vantaggi nel gruppo ISDN ad alte dosi versus le dosi standard, sia per quanto riguarda la necessità di ventilazione meccanica che l’insorgenza di infarto acuto del miocardio (J Am Coll Cardiol 2000; 36: 832– 837).

Lo studio Vasodilatation in the Management of Acute CHF (VMAC), disegnato per confrontare gli effetti della nitroglicerina versus il placebo in aggiunta alla terapia standard in pazienti con SC acuto, non ha mostrato chiare differenze tra i due bracci (JAMA 2002; 287:1531-540).

Breidthardt et al., hanno comprovato però la diminuzione dei valori di BNP in pazienti con SC acuto nelle prime 48 h di trattamento, utilizzando alte dosi di nitrati sublinguali o transdermici (A pilot study. J Intern Med. 2010; 267: 322–330).

Nel Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) sono stati arruolati 642 pazienti con insufficienza cardiaca cronica randomizzati a placebo, prazosina, idralazina-ISDN, in aggiunta a diuretico e digossina. Nel  V-HeFT I, la combi-nazione idralazina-ISDN forniva un effetto benefico sulla mortalità rispetto a placebo e prazosina (N Engl J Med 1986; 314: 1547 – 1552. 30)

Mullens et al. hanno indicato come la terapia con idra- lazina-ISDN in associazione al blocco neuroormonale in soggetti dimessi con diagnosi di Scompenso cardiaco sistolico sia associata ad una riduzione della mortalità per tutte le cause e delle riospedalizzazioni per Scom-penso cardiaco, senza alcuna distinzione di etnia.

In accordo i dati della letteratura:

Nell’insufficienza cardiaca acuta, le linee guida ESC 2012 consigliano una infusione di un nitrato e.v. in pazienti con congestione/edema polmonare e una pres-sione arteriosa sistolica > 110 mmHg, in assenza di una grave stenosi mitralica o aortica (Eur J Heart Fail. 2012 Aug; 14 (8): 803-69.
Nell’ insufficienza cardiaca acuta, le linee guida AHA raccomandano l' uso di vasodilatatori come la nitro-gli-cerina e.v. in aggiunta ai diuretici e/o in pazienti non ri-spondenti ai diuretici e in quelli con segni di sovraccarico gravemente sintomatico, in assenza di ipotensione si-stemica.
Nell’ insufficienza cardiaca cronica, le linee guida ESC 2012 prevedono l’ utilizzo di idralazina-ISDN in alter-nativa ad un ACE-inibitore o a un sartano, se non tollerati, in associazione con β-bloccante ed antialdo-steronico e in caso di frazione di eiezione ≤ 45%, ventricolo sinistro dilatato e sintomi persistenti (classe NYHA II-IV) nonostante la terapia con β-bloccanti, ACE-inibitori (o sartano) e un antagonista del recettore dell’aldosterone (o un sartano) (Am J Cardiol 2009; 103: 1113-1119).
Nello Scompenso cronico cronico le linee guida AHA raccomandano:
.idralazina-ISDN in pazienti afro-americani con sintomi moderati-gravi in aggiunta alla terapia con ACE-inibitore, beta bloccante e diuretico.
.Le linee guida HFSA consigliano idralazina-ISDN come parte della terapia standard in aggiunta a β-bloccanti e ACE inibitori per gli afro-americani con Scompenso cardiaco e ridotta frazione d’ eiezione e per pazienti non afro-americani con scompenso cardiaco e frazione di eiezione ridotta che rimangono sintomatici nonostante la terapia standard ottimizzata.
.Nell’ angina del paziente con Scompenso cardiaco le Linee Guida ESC 2012 indicano l’ uso di nitrati per via orale o transdermico quando l’ angina è persistente, nel paziente β-bloccato (o in terapia alternativa, se il β-bloccante non è praticabile).

In considerazione del loro meccanismo d'azione e delle ampie evidenze scientifiche i nitrati dovrebbero essere utilizzati nel trattamento dell’ insufficienza cardiaca acuta e cronica. Questo per gli effetti vascolari che influenzano favorevolmente il pre-carico ed il post-carico del cuore scompensato, come anche l’equilibrio tra il consumo e la fornitura di ossigeno del miocardio. Il problema della scarsa aderenza alla terapia, che è tipica del paziente scompensato, può essere superato grazie ai preparati a cessione transdermica. Il fenomeno della tolleranza è su-perabile grazie all’ uso di idonee finestre terapeutiche, fa-cilmente realizzabili con questo tipo di farmaci a ces-sione transdermica.

 

VASODILATATORI

Lo studio Ve-HeFT ha dimostrato che I’ associa-zione Idralazina e Isosorbide-dinitrato induce un miglioramento della sopravvivenza rispetto al placebo;nello studio Ve-HeFT II l’associazione con vasodilatatori è stata confrontata con l’ Enalapril.

I vasodilatatori esercitano il loro effetto attraverso l’ossido nitrico, sostanza prodotta a partire dall' arginina per mezzo dell’ enzima ossido nitrico sintasi (NOS)
I vasodilatatori esercitano il loro effetto attraverso l’ossido nitrico, sostanza prodotta a partire dall' arginina per mezzo dell’ enzima ossido nitrico sintasi (NOS)

I risultati a 2 anni hanno mostrato una signi-ficativa riduzione della mortalità nel gruppo Ena-lapril rispetto al gruppo con l’associazione e cioè 25% versus 18%. L’idralazina e l’Isosorbide-dini-trato hanno però mostrato un miglioramento dell’ emodinamica e della tolleranza allo sforzo. Nello studio PROFILE (1993) in pazienti con insufficien-za cardiaca in classe NYHA III e IV, il Flosequinan ha indotto un miglioramento dell’emodinamica ma al follow-up ha prodotto una riduzione della so-pravvivenza. Questo studio ha confermato che a lungo termine con l’uso di alcuni farmaci esiste una dissociazione tra riduzione dei sintomi e au-mento della sopravvivenza.    

 

 

CALCIO-ANTAGONISTI

I Calcio-antagonisti non sono farmaci raccoman-dati nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca. Alcuni di essi e cioè quelli di seconda generazione come l’Amlodipina hanno mostrato di avere un effetto neutro sulla mortalità (studio PRAISE). Dalla analisi di una esperienza multicen-trica pubblicata su Am Heart J del 2000 e dai dati dello studio PRAISE II, è emerso che l’ odds ratio per morte con l’uso di un calcio-antagonista di ultima generazione come l’ Amlodipina è stato di 1.09 (p = 0,28). 

Vasodilatatori ad azione diretta.
Vasodilatatori ad azione diretta.

 

Una meta-analisi sui risultati dello STUDIO PRAISE I e del PRAISE II ha dimostrato che i suddetti calcio-anta-gonisti hanno un effetto neutro sulla mortalità con un odds ratio di 0.98 (la mortalità nel braccio placebo è risultata del 34% versus il 33.4% di mortalità nel braccio Amlodipina).

Struttura chimica di un calcioanagonista.
Struttura chimica di un calcioanagonista.

In sintesi l’ amlodipina sotto il profilo dell’aumento della sopravvivenza non trova indicazione ma nel paziente iperteso e forse nell’insufficienza cardiaca di tipo dia-stolico non è escluso che possa portare significativi van-taggi emodinamici.

 

FARMACI IPOCOLESTEROLEMIZZANTI

 

In numerosi studi è stato osservato come l’ ischemia e la disfunzione endoteliale, condizioni che sono assai di fre-quente presenti nei pazienti reduci da un infarto del mio-cardio, possano contribuire in maniera completamente indipendente dalla compromissione funzionale ventrico-lare del ventricolo sinistro agendo cronicamente sulla sopravvivenza delle cellule cardiache. Con l’uso degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (le statine), i quali come è noto non hanno interferenze nè sulla contrattilità cardiaca, né sul quadro emodinamico e neuro-ormonale, è stato osservato che è possibile migliorare la sopravvivenza dei pazienti con insufficienza cardiaca.

Ma con quali meccanismi esplicano il loro effetto positivo?

Essi esplicano la loro azione favorevole con numerosi meccanismi. Essi oltre ad avere un’ azione ipocolestero-lemizzante influenzano positivamente la funzione endo-teliale, a stabilizzazione della placca e la riduzione delle risposte trombogeniche. Le statine in ultima analisi han-no effetti pleiotropici indipendenti dall’effetto benefico sul-le lipoproteine contenenti colesterolo. Le sue proprietà antinfiammatorie denunciate dalla riduzione del dosaggio della proteina C reattiva hanno focalizzato l’attenzione dei ricercatori. In letteratura vi sono ormai numerosi studi controllati che hanno dimostrato il loro favorevole effetto. Lo studio Scandinavian Sinvastatin Survival Study (studio 4S) che è stato condotto su 4444 pazienti con livelli di colesterolemia medio-alti (LDL-c 188 ml\dl), ha mostrato che una statina la “Sinvastatina” fa decrescere la frequenza dello sviluppo di scompenso sintomatico dopo un infarto acuto del miocardio. Ma anche in pazienti con livelli di colesterolemia più bassi e cioè con valori di LDL-c 155 ml\dl), lo studio LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) ha mostrato che un’altra statina, la “Pravastatina” può apportare una ridu-zione della mortalità sia per malattie cardiovascolari (-24%) che per tutte le cause (-22%). Un altro trial di pre-venzione secondaria lo studio CARE (Cholesterol And Recurrent Events), condotto anche questo su una serie di pazienti reduci da un episodio infartuale e con livelli di colesterolemia ancora più bassi (LDL-c 139 ml\dl) ha mostrato che la Pravastatina può ridurre gli eventi car-diaci nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (FE tra 25% e 40%). Gli stessi risultati sono stati ottenuti anche in altri studi clinici. E' evidente che oltre alle loro proprietà ipocolesterolemizzanti le statine sono dotate di numerosi altri effetti pleiotropici: sulla funzione endoteliale, sulla flogosi, sui processi trombotici, sullo stress ossidativo, sulla proliferarazione cellulare, sul rimodellamento ventricolare e sull' ipertrofia cardiaca. Tutte le evidenze disponibili sull'efficacia delle statine nell' insufficienza cardiaca derivavano da studi di tipo osservazionale e dall' analisi a posteriori di alcuni studi per cui si poteva ipotizzare che le statine potevano es-sere utili nei pazienti con scompenso cardiaco. L'ipotesi di un' efficacia delle statine nel paziente affetto da insufficienza cardiaca è risultata assai attraente al punto che sono stati programmati 2 studi:

  1. lo studio CORONA
  2. lo studio GISSI-HF.

 

Però i risultati sono stati alquanto deludenti: lo studio CORONA che ha arruolato pazienti con scompenso di natura ischemica, pubblicato nel 2007, ha mostrato che la statina non è riuscita a ridurre l' end-point primario composito: morte da cause vascolari, infarto non fatale e stroke non fatale. Anche lo studio GISSI-HF che ha ar-ruolato pazienti con insufficienza cardiaca di cui il 40% circa era ad eziologia ischemica ha confermato che non si ottengono benefici dall' aggiunta di una statina nel pa-ziente con insufficienza cardiaca. E’ evidente che la statina non riesce più ad agire e apportare ulteriori benefici quando ormai lo scompenso si è instaurato: in altri termini non possiamo pretendere dalle statine risul-tati non proponibili. Assai interessanti sono i risultati dello studio GISSI-HF riguardante gli omega 3; essi hanno mostrato una riduzione della mortalità nel gruppo trattato con omega 3, anche se la significatività statistica è molto risicata. Un editotoriarialista ha sottolineato che, alla luce dei risultati dello studio GISSI-HF, gli acidi omega 3 do-vrebbero entrare a far parte della strategia terapeutica dello scompenso cardiaco. 

ANTICOAGULANTI E

 

ANTIAGGREGANTI

 

I pazienti con insufficienza cardiaca, specialmente quelli in fase congestizia, sono a rischio di complicanze trom-bo-emboliche. Una metaanalisi del 2016 che ha in-cluso 71 studi per la valutazione del rischio di tromboembolia venosa nello scompenso cardiaco ha mostrato che il tasso di trombo-embolia veno-sa sintomatica medio complessivo era del 48% (IQR 0,84-5,61); i tassi sono stati del 73% (1,05-7,31) per i pazienti che non hanno ricevuto trombo-profilassi e del 47% (0,64- 3,54) per coloro che l'hanno ricevuta. In generale, i pazienti con insufficienza cardiaca in ospedale avevano un RR di 1,51 (1,36-1,68) per il tromboembolismo venoso. La statistica complessiva era 96,1% e non vi era alcuna evidenza di bias di pubblica-zione (il test di Egger, p=0,46). Liang Tang,The Lancet 2016, 3,1:30-44.

Quali farmaci?

La somministrazione di farmaci anticoagulanti rappre- senta un argomento assai controverso. Esiste in lette- ratura una maggiore univocità di vedute sul loro uso per la prevenzione dell’ ictus cerebri nei casi in cui vi è una significativa dilatazione delle camere cardiache, oppure quando nella storia clinica vi sono episodi di malattia tromboembolica o quando è presente una fibrillazione atriale,aritmia assai frequente nell’ insufficienza cardiaca.

Spiraea Ulmaria, fiore da cui si cominciò ad estrarre l'acido salicilico.
Spiraea Ulmaria, fiore da cui si cominciò ad estrarre l'acido salicilico.

 

In uno studio del 2014 "Aspirin Use In Heart Failure: Is Low Dose Therapy Associated With Mortality And Morbidity Benefits In A Large Community Population", Margaret Bermingham et Al hanno valutato l'uso dell' aspirina e la sua associazione con la mortalità e ospeda-lizzazione per insufficienza cardiaca. Dei 1.476 pazienti (età media 70,4 ± 12,4 anni, 63% uomini), 892 (60,4%) sono stati trattati con aspirina e di questi, 828 (92,8%) con aspirina a basso dosaggio (75 mg/die). Il tempo medio di follow-up è stato di 2,6 (0,8-4,5) anni. Durante il follow-up, 464 (31,4%) pazienti sono morti. A basso do-saggio, l' uso di aspirina si associava ad un rischio di mortalità ridotto (hazard ratio = 0,58, 95% intervallo di confidenza, 0,46-0,74). L'uso a basse dosi di aspirina uso si associava ad un ridotto rischio di ospedalizza-zione per insufficienza cardiaca nella popolazione totale (rapporto di hazard ratio = 0,70, 95% intervallo di confidenza, 0,54- 0,90). Non vi era alcuna differenza nella mortalità o ospedalizzazione per insufficienza car-diaca tra aspirina ad alte dosi ( > 75 mg/die), e a dosaggi diversi. Circ Heart Fail. 2014; 7: 2 237- 238.

Uno studio sui dicumarolici ha messo in evidenza che l’uso dei dicumarolici non porta benefici nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, che però non siano in fibrillazione atriale e non abbiano altre indi- cazioni alla terapia anticoagulante. Trattasi di una sotto-analisi dello studio BEST (studio condotto in pazienti con insufficienza cardiaca, vedi sopra). Tra i 2.708 pazienti arruolati sono risultati idonei per l’ analisi 1.642 pazienti, di essi 471 (29%) assumevano warfarin. Al follow-up la morte per tutte le cause nel gruppo trattato con di-cumarolici versus coloro che non lo assumevano è risul-tata simile (HR 0.86: p = 0,361). Inoltre non si sono os-servati,benefici sulla mortalità cardiovascolare (HR: 0,97, p=0,855) e riospedalizzazione (HR: 1,09: p = 0,568). (Am J Cardiol 2011; 107:552-557).

Gli antiaggreganti ed in particolare l’ aspirina*, hanno di-mostrato di ridurre tutti gli eventi cardiovascolari in varie categorie di pazienti. Per quanto riguarda l' insufficienza cardiaca, lo studio SOLVD ha mostrato che nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro sia sintomatica che asintomatica, l’ uso di agenti antiaggreganti è associato ad un aumento della sopravvivenza. Lo studio HELAS (Heart Failure Long Term Antitrhom-botic Study), con-gresso europeo di cardiologia di Berlino del 2002, ar-ruolato un gruppo di pazienti con FE < 35% e li ha ran-domizzati ad aspirina o warfarin se avevano una car-diopatia ischemica o a warfarin o placebo se avevano una cardiomiopatia dilatativa. I dati hanno mostrato che l’ incidenza di eventi è risultata bassa in tutti e 4 i bracci del trial. I pazienti arruolati sono stati 6.000 affetti da compenso cardiaco in classe NYHA II-IV, secondario a IMA, cardiomiopatia dilatativa idiopatica o patologia car-diaca ipertensiva e frazione di eiezione < 35%. A 1 anno, nessun paziente ha avuto episodi di embolia periferica o polmonare. Nel gruppo ischemico, non sono state rile-vate variazioni delle dimensioni dell' atrio o del ventricolo, della frazione di eiezione o mitral filling pattern. Nel gruppo con cardiomiopatia, la frazione di eie-zione era aumentata (30,4 ± 8,3% vs 27,2 ± 5,4%; p < 0,004). Lo studio ha mostrato che la terapia antitrombotica non ha influenzato i risultati.

 

*Erodoto nelle Storie racconta che esisteva un popolo più resistente degli altri alle comuni malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice.

Ippocrate, del V secolo a.C.,noto come il padre della medicina, descrisse  una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile era noto anche ai sumeri (abitanti di Šumer), agli antichi egizi e agli assiri. Anche i nativi americani  conoscevano questo rimedio e lo usavano per curare il mal di testa, la febbre, i dolori muscolari, i reumatismi e per controllare i brividi.

Nell' era moderna è stato il reverendo Edward Stone, nel 1757,a scoprire gli effetti benefici della corteccia di salice e a scrivere una lettera alla Royal Society, nella quale giustificava in modo razionale l' utilizzo della sostanza contro la febbre. La sostanza attiva dell'estratto della corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamata salicina, fu isolata in cristalli nel 1828 da Johann A. Buchner e in seguito da Henri Leroux, un farmacista francese e da Raffaele Piria, chimico calabrese emi-grato a Parigi, che diede al composto il nome attuale di "acide salicylique". 

In sintesi i primi studi risalgono al 1828, ma nel 1838,il chimico italiano, Raffaele Piria, scoprì l'aci-do salicilico e nel 1853 Charles Frédéric Gerhardt, un chimico francese, produsse l'acido acetilsalicili-co, che però aveva un gusto sgradevole e riflessi negativi sulla mucosa gastrica. Nel 1897 un gio-vane chimico della Bayer, Felix Hoffmann,cercò di trovare un composto che fosse efficace e me-glio tollerato. In pratica Hoffmann ai fini di mi-gliorarne la tollerabilità, effettuò l'acetilazione, cioè effettuò la combinazione di acido salicilico con acido acetico. Il 10 agosto 1897 egli de-scrisse nelle sue note di laboratorio l'acido acetil-salicilico (ASA), da lui sintetizzato in forma chimi-camente pura e stabile.

 Raffaele Piria (Scilla, 20 agosto 1814 – Torino, 18 luglio 1865), chimico calabrese emi- grato a Parigi, che diede all' estratto della corteccia del salice bianco, il nome attuale di "acide salicylique".
Raffaele Piria (Scilla, 20 agosto 1814 – Torino, 18 luglio 1865), chimico calabrese emi- grato a Parigi, che diede all' estratto della corteccia del salice bianco, il nome attuale di "acide salicylique".

Nel 1897 un giovane chimico della Bayer, Felix Hoffmann,cercò di trovare un composto che fosse efficace e meglio tollerato. In pratica Hoffmann ai fini di migliorarne la tollerabilità,effettuò l' acetila-zione, cioè effettuò la combinazione di acido sali-cilico con acido acetico. Il 10 agosto 1897 egli de-scrisse nelle sue note di laboratorio l'acido acetil-salicilico (ASA),da lui sintetizzato in forma chimi-camente pura e stabile.

L' acido acetilsalicilico o ASA o aspirina (aspirina = (per ricordare il gruppo acetile) spir (per ri- cordare la spiraea ulmaria) e ina (per definire il farmaco), è in sintesi un farmaco antinfiamma- torio non-steroideo (FANS*) della famiglia dei sa- licilati.

Felix Hoffmann (1868–1946) è  noto  per aver sintetizzato l'acido acetilsalicilico il 10 ago-sto 1897 in una forma stabile per l'uso medicamentoso.
Felix Hoffmann (1868–1946) è noto per aver sintetizzato l'acido acetilsalicilico il 10 ago-sto 1897 in una forma stabile per l'uso medicamentoso.

Il nome aspirina in molti Paesi è soggetto ancora a brevetto dal 6 marzo del 1899 e cioè da quando la Bayer brevettò con questo nome l'acido acetil-salicilico (questo perché i chimici della Bayer per primi avevano aggiunto all'acido salicilico un gruppo acetile).

Una confezione di Aspirina del 1899.
Una confezione di Aspirina del 1899.

L'aspirina è impiegata da sola od associata ad al-tre sostanze come analgesico, antipiretico e anti-infiammatorio.Per queste caratteristiche in passa-to l'aspirina ha trovato largo impiego nel combat-tere i sintomi dell' influenza; oggi si tende a ricor-rere ad altri FANS, come per esempio il paraceta-molo.

Ai giorni nostri le indicazioni terapeutiche si sono dilatate e comprendono oltre che le indicazioni per le classiche azioni antiinfiammatoria, antipire- tica e antidolorifica, anche per la sua azione an- tiaggregante e fluidificante del sangue. Nella pra- tica il suo uso a piccole dosi, è utilizzata per la prevenzione e la terapia della cardiopatia ische-mica,delle arteriopatie periferiche e delle trombo-embolie cerebro-vascolari.

 

CON QUALE MECCANISMO L' ASPIRINA INDUCE ANTIAGGREGAZIONE PIASTRINICA?

Il premio Nobel per la medicina John Vane, nel 1970, identificò il meccanismo d' azione dell' aspirina che con-siste nell' inibizione irreversibile dell' enzima ciclo-ossi-genasi (COX) con blocco del trombossano A2 nelle piastrine e conseguente effetto inibitore sull'aggregazio-ne delle piastrine, che alla fine porta alla fluidificazione del sangue. Questa proprietà la rende utile per ridurre l' incidenza di eventi cardiovascolari. Farmaci prodotti a questo scopo sono solitamente confezionati in compres-se da 100 mg di principio attivo, mentre le dosi più elevate sono prescritte immediatamente dopo un attacco cardiaco acuto. Nel prontuario farmaceutico nazionale, viene presentato come Ascriptin, Cardioaspirina, Aspegic, Aspidol, Flectadol, etc.

 

Gli effetti collaterali più importanti, specialmente quando sono assunti ad elevati dosaggi e a stomaco vuoto, riguardano il tubo gastro-enterico e possono provocare ulcere ed emorragie. Per ridurre gli effetti collaterali ven-gono aggiunti composti basici, od ad effetto tampone, oppure vengono associati a farmaci ad effetto gastro-protettivo o/e inibitori della pompa idrogenionica cellulare, o altri inibitori della secrezione cloridrica.

 

I FANS*, compresa l’aspirina  e  gli  inibitori della COX-2,

possono causare insufficienza renale funzionale dovuta all’inibizione della sintesi delle prostaglandine, soprat-tutto nelle situazioni in cui la perfusione glomerulare dipende dall’azione vasodilatatrice delle prostaglandine (ipovolemia, disidratazione, insufficienza cardiaca, steno-si dell’ arteria renale). Gli analgesici non-oppioidi, quan-do assunti regolarmente per lunghi periodi o ad alte dosi, possono causare nefropatia cronica.

L' enzima ciclo-ossigenasi (COX inibitori) esiste in iso- forme differenti, definite COX-1 e COX-2 a cui recente-mente si deve aggiungere la COX-3. La cicloos-sigenasi è l'enzima coinvolto nel processo infiammatorio e porta alla liberazione, partendo dall' acido arachidonico, di numerosi mediatori infiammatori. Con l' approfondirsi degli studi si è evidenziato l'esistenza di due forme iso-enzimatiche: la COX-1, costitutivo dell' organismo, non coinvolto nel processo infiammatorio ma soltanto nella produzione della protezione gastrica e la COX-2, enzima inducibile, presente durante il processo infiammatorio e responsabile della sintesi dei mediatori infiammatori nella sede flogistica. I primi FANS sintetizzati, ancora oggi utilizzati, non sono in grado di distinguere tra le due forme enzimatiche della COX, inibendole entrambe. Ciò spiega l'effetto antiinfiammatorio dato dall'inibizione della COX-2 (l'enzima coinvolto nel processo flogistico) e nello stesso tempo spiega gli effetti collaterali a livello gastrico poiché la soppressione della COX-1 porta alla riduzione della produzione della protezione gastrica. Gli inibitori selettivi della COX-2 sono in grado di legarsi preferibil-mente con la COX-2, non inibendo la COX-1. Cioè l'ef-fetto antiinfiammatorio non si accompagna agli effetti col-laterali gastrici. La selettività d'azione di questi farmaci nei confronti della COX-2 però non è completa, in quanto si legano preferibilmente con la COX-2, ma una piccola quota andrà ad inibire anche la COX-1. Per questo moti-vo vengono anche definiti farmaci antinfiammatori COX-2 preferenziali. Gli effetti a livello gastrico rimangono co-munque lievi ed il sanguinamento gastrointestinale è no-tevolmente ridotto rispetto ai FANS non selettivi, ed inol-tre è diminuita l' attività anticoagulante che li differenzia dai FANS tradizionali.

Oltre all' aspirina numerosi altri farmaci possono bloccare l'azione piastrinica in diversi punti del processo di aggregazione (adesione, attivazione, aggregazione) e vengono classificati in base al meccanismo d'azione farmacologico.

Essi comprendono:

.Tienopiridine (Ticlopidina*, Clopidogrel**, Prasugrel). Esse bloccano in maniera irreversibile il recettore pia- strinico P2Y12 che lega l'Adenosin difosfato(ADP).
.Inibitori della Glicoproteina IIb/IIIa (Abcximab, Eptifibatide, Tirofiban) che bloccano la fase   finale dell' aggregazione.

 

*La ticlopidina è gravata da importanti problemi di tollerabilità e spesso associato a compliance inadeguata.

 

**Il Clopidogrel viene identificato in tutte le principali linee guida nazionali e internazionali come opportunità tera-peutica valida ed efficace nella prevenzione secondaria dell’ictus cerebrale. Trova inoltre impiego, in monotera-pia, nella prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e, in associazione ad acido acetilsalicilico, nelle sindromi coronariche acute rivascolarizzate o meno con impianto di stent. Inoltre nei pazienti con arteriopatia obliterante periferica, il clopidogrel rappresenta il farmaco di prima scelta. La recente abolizione del piano terapeutico rap-presenta una novità di grande importanza che, di fatto, rende il clopidogrel un principio attivo disponibile in tutte le indicazioni previste dalla scheda tecnica, per le pre-scrizioni a carico del SSN da parte di tutti i medici.

 

 

ANTIARITMICI

La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca non muore per scompenso cardiaco progressivo ma per morte improvvisa, la quale è sostenuta quasi sempre da una aritmia ventricolare.

In questi paziente bisogna ricordare che gli anti-aritmici perché possono diventare pro-aritmici (lo studio CAST ha dimostrato che i farmaci della classe I, pur essendo in grado di ridurre o sopprimere le aritmie ventricolari, aumentano la mortalità improvvisa e totale); per questa ragione i farmaci anti-aritmici non possono essere som-ministrati di routine. Per questa ragione le ectopie ventri-colari asintomatiche non trovano indicazione per un trat-tamento anti-aritmico.

Nei casi in cui l’ aritmia è generata dalla dilatazione ven- tricolare e dallo stiramento delle fibre miocardiche, può essere più vantaggioso ridurre il sovraccarico di volume, piuttosto che usare una vera e propria terapia anti- aritmica.

Quello che sappiamo è che nei pazienti a rischio di morte improvvisa il β-bloccante riduce del 40% la mortalità per morte improvvisa. Un discorso a parte va fatto per l’ amiodarone che può essere utile per tenere a bada i sintomi; ma alla riduzione della sintomatologia non sem- pre si accompagna una riduzione della mortalità. Gli studi EMIAT, CAMIAT, CHF-STAT non hanno dimostrato un beneficio sulla mortalità totale. Solo lo studio GESICA, nel quale l’arruolamento dei pazienti compren- deva per 2\3 pazienti con miocardiopatia dilatativa non ischemica, ha mostrato una riduzione della mortalità totale e improvvisa con l’ uso dell’ amiodarone.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca e che presentano aritmie minacciose e che non migliorano con la terapia anti-aritmica si sta diffondendo l’uso del defibrillatore automatico. Sull’ utilità a lungo termine del loro utilizzo numerosi trials sono stati conclusi ed molti altri si stanno conducendo sia in Europa che in America. I dati sono molto favorevoli all’ uso di questo device. Attualmente l'uso della terapia meccanica con impianto di pacemaker e defibrillatori viene diffusamente accettato semplificando l'indicazione ai pazienti con FE 35%.

Lo studio AF-CHF (Atrial Fibrillation in Congestive Heart Failure) ha enfatizzato il controllo del ritmo nei pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco (NEJM 2008; 358: 2667-77). Lo studio MUSTIC (Multisite Stimu-lation in Cardiomyopathy) ha valutato l’efficacia del pa-cing biventricolare in 67 pazienti (Berlino, 2002). I pa-zienti sono stati seguiti ad intervalli di 3 mesi; nei 35 pazienti che hanno completato i 2 anni di follow-up il miglioramento in termini di classe NYHA, qualità della vita, tolleranza allo sforzo e dimensioni del ventricolo sinistro è apparso mantenuto a lungo termine. Sulla terapia risincronizzante lo studio REVERSE (Resyn-chronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) e lo studio MADIT-CRT (Multi-center Autonomic Defibrillator Implantation Trial Terapy with Cardiac Resynchronization Therapy) hanno ancora una volta dimostrato una riduzione del rischio relativo di eventi. In particolare il secondo ha mostrato che la risin-cronizzazione cardiaca e l'impianto di defibrillatore comparato al solo defibrillatore induce una riduzione di morte e di eventi legati allo scompenso cardiaco del 34% ed una inversione del rimodellamento cardiaco (1820 pa-zienti con FE al 30% e QRS ≥130 ms. NEJM 2009; 361: 1329-38).

La resincronizzazione cardiaca ha dimostrato di ridurre mortalità e morbilità in pazienti con scompenso cardiaco avanzato. Ma di recente la resincronizzazione cardiaca è stata estesa a pazienti con meno sintomatici. La meta-analisi, apparsa su Annals of Internal Medicine, ha ana-lizzato 25 trials per un totale di 9.082 pazienti, affetti da insufficienza cardiaca in vari stadi di gravità e cioè in classe NYHA I fino alla IV e con frazione di eiezione < 40%. Nei pazienti in Classe NYHA I e II (pazienti con po-chi sintomi), la resincronizzazione cardiaca ha ridotto l'in-cidenza di morte per tutte le cause (RR 0.83: IC: 0.72-0.96) e le ospedalizzazioni (RR 0.71: IC: 0.57-0.87), sen-za migliorare però la capacità funzionale e la qualità di vita. Nei pazienti invece in Classe NYHA III e IV (pazienti con molti sintomi), la resincronizzazione cardiaca ha mi-gliorato i principali parametri funzionali e ha ridotto sia la mortalità cardiaca, per tutte le cause (RR 0.78, IC: 0.67-0.91) che le ospedalizzazioni per riacutizzazioni di insuf-ficienza cardiaca (RR 0.65: IC:0.5-0.86), (Ann Intern Med 2011: 154: 401-412).

 

QUALI SONO STATI GLI EFFETTI AVVERSI LEGATI ALLA PROCEDURA?

La mortalità totale peri-procedurale è stata dello 0.3%, le con complicanze meccaniche sono state osservate nel 3.2% e incidenza di infezioni nell' 1,4% (Ann Intern Med 2011: 154: 401-412).

 

QUAL' E' IL COSTO DI QUESTI DEVICES?

E’ stato stimato che il costo di un defibrillatore impian-tabile varia tra 25.000-50.000 EURO per anno di vita salvata. Essendo questa procedura assai onerosa non solo per l’ elevato costo dell’ apparecchiatura ma anche per l’intenso monitoraggio cardiologico a cui i pazienti devono essere sottoposti, sono necessari altri studi che indichino con maggiore precisione i pazienti che se ne possano efficacemente avvalersene.

In conclusione la prevenzione della morte improvvisa si basa sull’ ottimizzazione della terapia medica e sull’ uso dei β-bloccanti; solo quest’ ultimi rappresentano la terapia medica che si è dimostrata in grado di ridurre la morte aritmica nei pazienti con scompenso cardiaco. Sono contrastanti invece i risultati degli studi che utilizzato l’ amiodarone. I dati finora conosciuti sembrano molto favorevoli all’ uso dell’ impianto del defibrillatore impiantabile.

Da qualche anno si sta diffondendo l’indicazione al pacing biventricolare per favorire un aumento delle cinetica ventricolare in particolare nei pazienti con blocco di branca destra.

 

ANEMIA E INSUFFICIENZA CARDIACA

La prevalenza ed i predittori di anemia sebbene siano fattori fisiopatologici potenzialmente impor-tanti nello scompenso cardiaco, secondo alcuni studiosi non sono stati studiati in modo approfon-dito in questa categoria di pazienti. 

 

I globuli rossi sono cellule del sangue a forma di disco biconcavo con uno spessore di 0,8 µm al centro e 1,9 µm alla periferia; hanno la funzione del  trasporto di O2 dai pol-moni ai tessuti e di una parte di CO2 dai tessuti ai polmoni.
I globuli rossi sono cellule del sangue a forma di disco biconcavo con uno spessore di 0,8 µm al centro e 1,9 µm alla periferia; hanno la funzione del trasporto di O2 dai pol-moni ai tessuti e di una parte di CO2 dai tessuti ai polmoni.

 

Il Registro STAMINA-HFP (Study of Anemia in a Heart Failure Population) ha analizzato la prevalenza dell’ anemia e la relazione tra emoglobina e qualità di vita as-sociata allo stato di salute insieme ai risultati clinici dei pazienti con scompenso cardiaco. Lo studio ha riguar-dato 1.076 pazienti su 1.082 soggetti del Registro. Com-plessivamente, i pazienti del Registro erano per il 41% di sesso femminile e per il 73% di razza bianca con un’ età media di 64 anni (p < 0.001 ). Tra i 1.076 pazienti, l’emoglobina media era pari a 13.2 g/dL e l’anemia, definita secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sani-tà*, era presente nel 34% dei casi. L’ età è stata colle-gata al rischio di anemia, con il 40% dei pazienti colpiti sopra i 70 anni. I risultati iniziali del Registro STAMINA-HFP hanno indicato che l'anemia è una comune comorbidità nei pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco.

 

*Secondo l'Organizzazione mondiale della Sanità la dia-gnosi di anemia si pone quando:

 

  • nell' uomo l'Hb <13 g/dL
  • nella donna l'Hb <12 g/dL

Adams K et al, Am Heart J 2009; 157: 926-932.

 

Nei pazienti con insufficienza cardiaca qual' è il ruolo del metabolismo del ferro e dell' anemia che spesso accom-pagnano tale condizione? Di recente alcuni studiosi hanno provato a rispondere a questo quesito in uno questo studio, che è stato condotto su 157 pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico di tipo sistolico. I ricer-catori hanno osservato che alterazioni nel metabolismo del ferro erano presenti sia in soggetti anemici che non anemici e che erano caratterizzate da un calo del ferro circolante (saturazione della transferrina). Inoltre è stata osservata una minor concentrazione di emoglobina intracellulare, anche quando le riserve di ferro erano adeguate (normali concentrazioni di ferritina). Inoltre nel 43% dei pazienti esaminati era presente un deficit di ferro importante, espresso come una saturazione della transferrina inferiore al 20%. Alterazioni a carico del metabolismo del ferro erano associate ad un maggior assetto infiammatorio e si sono rivelate fortemente predittive di bassi livelli di emoglobina indipenden-temente dal sesso, dall' età, dalla VES e dalla classe funzionale NYHA. E' un'anemia tipica delle malattie da deficit di ferro. Con l' aumentare della classe funzionale è stata evidenziata una maggior incidenza di anemia su base carenziale (rispettivamente nel 16% con la classe NYHA II, nel 72% con la classe III e nel 100% con la classe IV).

 

Il deficit di ferro ha mostrato di essere associato ad una minor capacità funzionale dei pazienti e soprattutto ad una maggior mortalità, a prescindere dal grado di anemia (p = 0,004). J Am Coll Cardiol, 2011; 58:1241-1251.

 

Essendo l’anemia nei pazienti con insufficienza cardiaca associata ad un aumento della morbi-mortalità ed essendo sconosciuto l'effetto della somministrazione di ferro per via venosa (IV) o per via orale (PO) in tali pazienti, di recente alcu-ni ricercatori dell' Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasile, hanno voluto confrontare in uno studio in doppio cieco, gli effetti della sommini-strazione di ferro per via venosa versus la som-ministrazione di ferro per via orale nei pazienti anemici con scompenso cardiaco, con funzione re-nale conservata e bassi livelli di transferrina satura (Tsat) e livelli di ferritina da bassi a moderatamente alti. Il ferro utilizzato per via venosa è stato il Ferro saccarosio (200 mg), una volta alla settimana, per 5 settimane e il solfato ferroso (200mg) per via orale tid, per 8 settimane, o placebo. L’end point primario era la variazione del consumo di ossigeno di picco (peak VO2) dopo 3 mesi di follow-up. Per 18 pazienti sono stati rac-colti tutti i dati. C'è stato un incremento di 3.5ml/ kg/min al picco di VO2 nel gruppo del ferro IV. Non c'era alcun incremento nel picco di VO2 nel gruppo ferro per via orale. Ferritina e i livelli di transferrina satura erano aumentati in modo significativo in entrambi i gruppi trattati. L'emoglobina è aumentata in modo simile in tutti i gruppi. Int J Cardiol. 2013.

 

Di recente l' American College of Physicians (ACP) ha sviluppato le linee guida per il trattamento dell' anemia e della carenza di ferro nei pazienti adulti con malattia cardiaca. Queste linee guida si basano sulla documentazione pubblicata in lingua inglese riguardante anemia e carenza di ferro dal 1947 al luglio 2012, che è stata raccolta da MEDLINE e Cochrane Library. Sono stati valutati: mortalità,ospedalizzazione,qualità della vita, gli eventi cardiovascolari (infarto miocardico, insuffi-cienza cardiaca congestizia riacutizzata, aritmia o morte per causa cardiaca), ipertensione arteriosa, eventi trom-boembolici venosi ed eventi cerebro-vascolari ischemici. I destinatari di queste linee guida includono tutti i medici, la popolazione di pazienti anemici o pazienti adulti con deficit di ferro e con malattie cardiache.

 

Raccomandazione 1:

l'American College of Physicians raccomanda di utilizzare trasfusioni di globuli rossi concentrati (valore di soglia di emoglobina di 7-8 g/dl rispetto ai livelli di emoglobina più alti) in pazienti ospedalizzati con malattia coronarica.

 

Raccomandazione 2: l'American College of Phy-sicians raccomanda di evitare l' uso di agenti stimolanti l' eritropoiesi nei pazienti con lieve o moderata anemia e insufficienza cardiaca congestizia o malattia coronarica (Ann Intern Med. 2013; 159(11):770-779).

 

Secondo l' ESC Heart Failure del 2016 il trattamento dell'anemia nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e con frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta è tradizionalmente focalizzato sulla eritropoietina. Però alcuni studi come il FAIR-HF (N Engl J Med 2009) e il CONFIRM-HF presentato all' ESC del 2014 hanno dimostrato che il trattamento con ferro carbossimaltoso per via endovena è in grado di migliorare i sintomi e la qualità della vita nei pazienti con insufficienza cardiaca e carenza di ferro (ID: iron deficiency), con o senza anemia. La gestione della carenza di ferro sta diventando un importante obiettivo terapeutico nei pazienti con insufficienza cardiaca a punto che le recenti linee guida europee sull’ insufficienza cardiaca hanno posto indicazione al trattamento endovena con ferro carbossimaltoso in tutti i pazienti sintomatici con Ferritina sierica <100 mg/l  o ferritina tra 100-299 mg/L e saturazione della transferrina < 20 %.

 

 

Il FAIR-HF trial, pubblicato su New England Journal nel 2009, aveva come scopo determinare se il trattamento con ferrocarbossimaltoso migliori i sintomi nei pazienti con CHF. Lo studio ha arruolato 459 pazienti con insufficenza cardiaca (Classe NYHA II o III, FE ridotta, bassi livelli di ferritina). Al termine del trial, il 50% dei pazienti trattati ha riferito di essere migliorato molto o moderatamente, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo, in base alla valutazione globale del paziente (OR per il miglioramento, 2.51; IC 95% 1.75 a 3.61). Tra i pazienti assegnati al trattamento, il 47% era in classe NYHA I o II alla 24° settimana, rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo (OR per il miglioramento di una classe, 2.40; IC 95% 1,55-3,71). I risultati sono stati simili nei pazienti con anemia e quelli senza anemia. Miglioramenti significativi sono stati osservati nei pazienti trattati anche per il Test del cammino e per le valutazioni della qualità della vita. I tassi di mortalità, eventi avversi e gli eventi avversi gravi sono risultati simili nei due gruppi di studio.

Il CONFIRM-HF Trial, pubblicato sull’European Heart Journal, aveva lo scopo di valutare i van- taggi e la sicurezza di una terapia con ferro e.v. a lungo termine in pazienti con deficit di ferro e CHF. Lo studio multi-centro, in doppio cieco, controllato con placebo ha arruolato 304 pazienti ambulatoriali sintomatici per insufficienza cardiaca e FE ≤45%, peptidi natriuretici elevati e carenza di ferro. I pazienti sono stati randomiz-zati 1:1 al trattamento con ferro carbossimaltoso ev (n = 152) o placebo (soluzione fisiologica, n = 152) per 52 settimane. Il trattamento con ferro carbossimaltoso ev ha significativamente prolun-gato il test del cammino rispetto al placebo (dif-ferenza trattamento vs placebo: 33 ± 11 m, p=0,002). L'effetto del trattamento di ferro carbossimaltoso ev  è stato coerente in tutti i sot-togruppi ed è stato mantenuto alla 52° settimana (differenza rispetto al placebo: 36 ± 11 m, p <0.001).Durante lo studio, un miglioramento del-la classe NYHA, del PGA score, del QoL score  e del Fatica Score nei pazienti trattati con ferro car-bossimaltoso ev è stato rilevato con significa-tività statistica osservata dalla settimana 24 in poi.

Il trattamento con ferro carbossimaltoso ev è stato associato anche ad una significativa ridu- zione del rischio di ospedalizzazione per peggiora-mento dell’insufficienza cardiaca. Il numero di morti (FCM: 12, placebo: 14 morti) e l'incidenza di eventi avversi sono stati sovrapponibili tra i due gruppi.

     Time to first hospitalization due to worsening heart failure. The time to first hospitaliza-tion due to worsening heart failure was estimated using the Kaplan–Meier method, on the full-analysis set.
Time to first hospitalization due to worsening heart failure. The time to first hospitaliza-tion due to worsening heart failure was estimated using the Kaplan–Meier method, on the full-analysis set.

 

ANTAGONISTI DELLA NOREPINEFRINA

Partendo dalla osservazione che la prognosi del paziente con insufficienza cardiaca ha una relazione diretta con i livelli di nor-epinefrina sono stati ideati studi finalizzati a osservare gli effetti dei bloccanti la nor-epinefrina.

Lo studio MOXCON (Moxonidine for congestive heart failure) ha valutato gli effetti sulla sopravvivenza della Monoxidina. Si tratta di un farmaco simpaticolitico cen-trale in grado di ridurre i livelli di nor-epinefrina plasmatici. Sono stati arruolati 2500 pazienti a placebo e a Moxonidina. Al follow-up la mortalità totale, le ospe-dalizzazioni per scompenso, il numero di infarti del mio-cardio acuto e di altri eventi sono apparsi maggiori nel gruppo Moxonidina, per cui lo studio è stato sospeso precocemente. E’ evidente che l’azione favorevole su un end point surrogato come la riduzione della nor-epine-frina plasmatica non è capace a modificare in senso positivo anche la sopravvivenza.

 

INIBITORI DELLE ENDOPEPTIDASI

Questi farmaci possiedono la proprietà di inibire l’enzima di conversione e di ridurre il catabolismo dei fattori natriuretici. Teoricamente avrebbero la capacità di modu-lare l’attivazione neuro-endocrina e favorire la diuresi e natriuresi. Le molecole farmacologiche usate negli studi sono l’ Ecadotril e il Candoxatril. Con l’ Ecadotril alla dose di 50-400 mg è stata osservata una buona tolleranza senza presenza di effetti avversi. Ai dosaggi usati nel trials non sono comparse modificazioni signi-ficative del profilo neuro-ormonale.

Lo studio con il Candoxatril ha mostrato un incremento dell’effetto natriuretico e saluretico e una maggiore capacità all’esercizio per un favorevole effetto sul profilo neuro-ormonale.

Uno studio di meta-analisi sullo studio IMPRESS e su uno studio di sicurezza che ha confrontato gli effetti dell’ Omapatrilat versus Lisinopril ha mostrato che tra i 1242 pazienti randomizati a Omapatrilat vi è stata una significativa riduzione dell’ end point mortalità\ospedaliz-zazioni. L’ end point mortalità da solo non ha mostrato differenze significative. La presenza di 44 casi di an-gioedema su 7.000 pazienti trattati con Omapatrilat ne-cessita di ulteriori verifiche.

Lo studio OVERTURE (Omapatrilat VEnalapril Rando-mizad Trial For Utiliy in Reducing Events). Lo studio è stato programmato per arruolare 4.420 pazienti con una attesa di 1200 eventi. Il follow-up medio è > 23 mesi e l’end point primario è la mortalità per tutte le cause o la prima ospedalizzazione per un peggioramento dello scompenso di cuore.

 

ANTAGONISTI RECETTORIALI DELL’ ENDOTELINA

Al congresso europeo di cardiologia di Berlino del 2002 sono stati presentati i risultati dello studio EART (Endothelin Receptor Antagonist Trial in Heart Failure). Lo studio ha confermato la scarsa efficacia clinica dei bloccanti recettoriali dell’ endotelina. Nello studio è stata valutata l’efficacia del darusentan un antagonista del re-cettore A per l’endotelina sul rimodellamento cardiaco piuttosto che sulla prognosi dei pazienti. Il rimodella-mento cardiaco non è stato pervenuto a nessuno dei do-saggi testati durante i 6 mesi di trattamento.

 

FATTORE DI NECROSI TUMORALE

Una segnalazione comparsa su Circulation 1999 ha mo-strato che un inibitore del Tumor Necrosis Factor testato su 47 pazienti con scompenso grave dopo 3 mesi ha indotto un favorevole miglioramento clinico e della geometria del ventricolo sinistro. Al congresso dell’ Ame-rican College of Cardiology del 2000 sono stati presentati i dati di un trattamento a lungo termine con un’ anta-gonista recettoriale ricombinante del fattore di necrosi tumorale. In condizioni di base il 9% dei pazienti era in IV classe NYHA, al follow-up a 3-9 mesi nessun paziente era nella stessa classe NYHA.

Altri due studi in corso l’US RENAISSANCE (Ran-domized Etanercept North American Strategy To Study Antagonism of Cytochines) e il RECOVER (Research into Enbrel: Cytochine Antagonism in Ventricular Dy-sfunction) hanno cercato di definire gli effetti di questo antagonista su mortalità e morbilità. Ma anche i risul-tati di questi 2 studi hanno confermato che infli-ximab non fa migliorare i pazienti con scompenso cardiaco e che addirittura esso era associato con un incremento dell'incidenza di peggioramento dello scompenso, che continuò anche dopo la sospensione della terapia. In vista di queste ri-cerche glii nvestigatori hanno concluso che l'infli-ximab dovrebbe essere vietato ai pazienti con scompenso cardiaco.

 

TERAPIA CON ACIDI RIBONUCLEICI  

Numerosi studi hanno messo in evidenza il potenziale ruolo che gli acidi ribonucleici possono svolgere nella patognesi dello scompenso cardiaco e dell' ipertrofia cardiaca. Gli acidi ribonucleici potrebbero rappresentare nel futuro il potenziale target di terapia per ritardare o far regredire il rimodellamento e la fibrosi cardiaca (Suckau L et Al Circulation 2009;119:1241-52).

 

TERAPIA CON ISTAROXIME

Nei pazienti con scompenso cardiaco allo stadio finale (Stadio D) e che sono dipendenti dagli inotropi per via infusiva (inotropi-dipendenti) la prognosi non è favorevole. Nello studio HORIZON-HF (Hemodinamic, Echocardiographic, and Neurohormonal Effects of Istaraxine and Lusitropic Agent: A Randomized Controlled Trial in Pazients Hospitalized with Heart Failure) è stato testato l'uso di Istaroxime che modula il ciclo del calcio attraverso l' inibizione dell' enzima NA, K, ATP-asi e l'attivazione della Ca-ATP-asi, SERCA2a localizzata nel reticolo sarcopalsmatico. La sommini-strazione intravenosa di istaroxime provoca un rapido miglioramento emodinamico con riduzione della frequenza cardiaca e miglioramento degli indici di funzione diastolica all' ecocardiogramma (Gheorghiade M et Al JACC 2008; 51:2276-85). La strada però che conduce all' approvazione di questa sostanza nella farmacopea ufficiale è ancora assai lunga.

 

TERAPIA CON CELLULE STAMINALI: TERAPIA DEL FUTURO?

Assai promettente risulta la ricerca sulle cellule staminali che sono in grado di differenziarsi in diversi tipi cellulari inclusi i cardiomiociti. Alcune cellule staminali esprimenti sulla membrana cellulare i markers Kit e Scal 1 possono generare cardiomiociti sia in vivo che in vitro. Altre cellule staminali esprimenti il fattore di trascrizione Is11 sono in grado di differenziarsi in cellule endoteliali, cellule endocardiche, cellule muscolari lisce, cellule del sistema di conduzione, cellule del ventricolo destro e in cellule atriali. Di recente è stato osservato che le cellule staminali cardiache possono essere isolate e clonate prelevando un frammento di tessuto bioptico del cuore. Queste cellule sono potenzialmente capaci di effettuare in modo autologo una rigenerazione di tessuto miocar-dico. Per l'applicazione pratica della terapia rigenerativa sono necessarie ancora anni di sofisticate ricerche.  L'edizione 2012 del premio Nobel per la medi-cina è stato assegnato a Shinya Yamanaka e John B. Gurdon, per aver scoperto che le cellule mature possono essere riprogrammate in cellule pluripotenti. B. Gurdon nel 1962 aveva scoperto che la specializzazione delle cellule è reversibile: dopo aver modificato una cellula uovo di rana, sostituendo il suo nucleo con quello di una cellula matura di origine intestinale, cioè differenziata, ha ottenuto lo sviluppo di un normale girino. La ricerca pionieristica di B. Gurdon ha avviato un filone di ricerca che ha portato nel 1997 alla clonazione della pecora Dolly, a partire da una cellula adulta. Nel 2006, Yamanaka ha scoperto che le cellule adulte dei topi si possono riprogrammare per diventare cellule staminali immature. Introducendo solo pochi geni, cioè segnali specifici, si possono riprogrammare cellule mature a diventare cellule staminali pluripotenti, vale a dire cellule immature che sono in grado di svilupparsi in tutti i tipi di cellule del corpo. Questo è stato il primo passo verso la medicina rigenerativa. «Le possibili applicazioni delle Ips sono molte» ha dichiarato Yamanaka «ma questa tecnologia è ancora agli inizi, dobbiamo lavorare ancora molto duramente per realizzare le prime applicazioni nello studio di nuovi farmaci e in campo medico»

 

In uno studio del 2013 è stato valutato se l'iniezione intraco-ronarica di cellule mononuclea-te midollari autologhe (BM-MNC) possa miglio-rare il rimodellamento del ventricolo sinistro (LV) dopo un infarto miocardico acuto. Lo studio multi-centrico ha randomizzato 200 pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento ST trattati con successo mediante riperfusione. Tra i pazienti con sopraslivellamento ST in corso di infarto miocar-dico (STEMI) e disfunzione ventricolare sinistra dopo tecnica di riperfusione efficace, l'infusione intra-coronarica di BM-MNC a 5-7 giorni o 3 o 4 settimane dopo l'infarto miocardico acuto non mi-gliora la funzione ventricolare sinistra a 4 mesi di follow-up secondo recenti studi.  Nei gruppi BM-MNC, le cellule sono state somministrate precoce-mente (cioè,da 5 a 7 giorni) o tardivamente (cioè, da 3 a 4 settimane) dopo infarto miocardico a-cuto.La risonanza magnetica cardiaca è stata ese-guita basalmente e dopo 4 mesi. L'end point pri-mario era il cambiamento dal basale a 4 mesi del-la frazione di eiezione tra i due gruppi di trat-tamento e il gruppo di controllo. La variazione as-soluta della frazione di eiezione del ventricolo si-nistro dal basale a 4 mesi è stata di -0,4 ± 8,8% (media ± DS; P = 0.74 rispetto al basale) nel gruppo di controllo, 1,8 ± 8,4% (P=0.12 ri-spetto al basale) nel gruppo precoce, 0,8 ± 7,6% (p= 0,45 rispetto al basale) nel gruppo tardivo. L'effetto del trattamento con BM-MNC come stimato da ANCOVA è stato di 1,25 (intervallo di confidenza 95%, -1.83 a 4.32, p=0,42) per il gruppo in terapia precoce e 0.55 (95% intervallo di confidenza, -2.61 a 3.71, P = 0.73) per la terapia tardiva.

In conclusione tra i pazienti con STEMI e disfun-zione ventricolare sinistra dopo riperfusione effi-cace, l'iniezione intracoronarica di BM-MNC a 5 o 7 giorni oppure da 3 a 4 settimane dopo IMA non migliora la funzione ventricolare sinistra a 4 mesi di follow-up. Circulation 2013; 127: 1968-1979.

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*Dr.Gheorghiade was a professor of Medicine and Surgery, associate chief of the Division of Cardio-logy, chief of the Cardiodiology Clinical Service, and director of the Telemetry Unit at North-western University's Feinberg School of Medicine.

 

Prof Mihai Gheorghiade MD (1946-2017) durante un convegno a Catanzaro.
Prof Mihai Gheorghiade MD (1946-2017) durante un convegno a Catanzaro.

In Memoriam del Professor Mihai Gheorghiade

Con immenso dolore devo comunicare che all' età di 72 anni (1946-2017) il Prof Mihai Gheorghiade è deceduto, lasciando i suoi familiari, gli amici, gli estimatori e gli allievi, del tutto attoniti per l'an-cora immatura sua dipartita.

Il Prof Gheorghiade era conosciuto come maestro di cardiologia, da tutta la comunità scientifica e fortunata-mente anche dalla comunità cardiologica calabrese in quanto per ben 5 volte aveva partecipato in qualità rela-tore ai simposi sullo scompenso cardiaco organizzati a Catanzaro dal sottoscritto. I suoi contributi nel campo dello scompenso cardiaco sono conosciuti a livello inter-nazionale e si collocano tra i pilastri della conoscenza. Per questa ragione, in tema di insufficienza cardiaca, è stato ed è ancora tra gli investigatori più citati. Come docente ha insegnato con generosità l'arte medica a in-numerevoli studenti e residenti, provenienti da tutte le re-gioni del mondo, tra essi il dottor Francesco Borrello. Tra le sue attività bisogna ricordare che ha avviato e completato numerosi trials clinici.

Per finire ci associamo al cordoglio di tutta la comunità scientifica e inviamo un affettuoso abbraccio alla cara signora Ann da parte di Adriana, mia e di Francesco Borrello. 

 

Research Statement

General cardiology, Heart failure, Ischemic heart disease, Prevention of heart disease Research Interest Keywords Congestive Heart Failure

 

Education

1972 MD, Medicine, Medical School of Rome

 

Additional Education and Training

1979 Fellowship,Miriam Hospital/Brown University Medical School

1975 Residency,Miriam Hospital/Brown Universi- ty Medical School

1973 Internship, Internal Medicine, Miriam Hospital/Brown University Medical School Awards and Honors 2010 International Society of Blood Purification Award, International Society of Blood Purification 2006

 

Premio Montevergine, International prize for contribution in heart failure, Naples, Italy 2006

 

Recipient of Gold Medal, HF-ACTION Olympics, NIH Study 2005

 

L’ Admministrazione Comunale di Matera” Award, Presented by the Mayor for the Scientific Contribution to the City of Matera, Italy 2004 "Illustre Maestro di Cardiologia" Award, Cardiologia Lucana 2004 "Illustre Maestro di Cardiologia" Award, La Cardiologia Lucana, Italy

 

2004 Certificate of Congratulations: HF-ACTION trial, National Institute of Health/ Duke Clinical Research Institute

 

2004 Certificate of Excellence: HF-ACTION trial, National Institute of Health/ Duke Clinical Research  Institute 2003

 

The 8th International  Meeting Award, Cardiologia 2000

 

687 Publications

 

Most Recent Publications

From Scopus 2015 Sadiya S. Khan; Mihai Gheorghiade Digoxin use in atrial fibrillation: A critical reappraisal The Lancet. 2015.

 

2015

Sean P. Collins; Peter S. Pang; Javed  Butler; Gregg Fonarow;  Marco Metra; Mihai Gheorghiade Revisiting cardiac injury during acute heart failure: Further characterization and a possible target for therapy American Journal of Cardiology. 2015; 115(1):141-146.  

 

2015

Alessandra Dei Cas; Sadiya S. Khan; JavedButler; Robert J. Mentz; Robert O. Bonow; Angelo Avogaro; Diethelm Tschoepe; Wolfram Doehner; Stephen J. Greene; Michele Senni; et al. Impact of  diabetes on epidemiology,treatment,and outcomes of patients with heart failure JACC: Heart Failure. 2015; 3(2): 136-145. 

2015

 

Bertram Pitt; Stefan D. Anker; Michael Böhm; Mihai Gheorghiade; Lars Køber; Henry Krum; Aldo P. Maggioni; Piotr Ponikowski; Adriaan A. Voors; Faiez Zannad; et al. Rationale and design of Mineral ocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure (ARTS-HF): A randomized study Of finerenone vs. eplerenone In patients who have worsening chronic heart Failure with Diabetes and/or chronic kidney disease European Journal  of  Heart Failure. 2015;17(2):224-232.

2015

 

Stephen J. Greene; Mihai Gheorghiade Reply: Considerations for drug development for heart Failure Journal Of the American College of Cardiology. 2015;65(10):1061-1062. 

2015

 

Gerasimos Filippatos; Sadiya Sana Khan; Andrew P. Ambrosy; John G.F Cleland; Sean P. Collins; CarolynS.P.Lam; Christiane E. Angermann; Georg Ertl; Ulf Dahlström; Dayi Hu; Et al. International Registry To assess medical Practice With longitudinal observation for Treatment Of Heart Failure (REPORT-HF): Rationale for and design of a global registry European Journal Of Heart Failure. 2015.

 

2015

Mihai Gheorghiade; Muthiah Vaduganathan; Gregg C. Fonarow Reply:  Effect of ivabradine on early readmissions after hospitalization for Worsening heart failure JACC: Heart Failure. 2015; 3 (3):269-270.  2015 Alessandra Dei Cas; Gregg  C. Fonarow; Mihai Gheorghiade;  Javed Butler Concomitant Diabetes Mellitus And Heart Failure Current Problems In Cardiology. 2015; 40 (1):7-43.  

 

2015

Stephen J. Greene; Aldo P. Maggioni; Gregg C. Fonarow; Scott D. Solomon; Michael Böhm; Albert Kandra; Margaret F. Prescott; Bernard Reimund; Tsushung A. Hua; Anastasia Lesogor; Et al. Clinical Profile and prognostic significance of natriuretic peptide trajectory following hospitalization for worsening chronic heart failure:Findings From the astronaut trial European Journal Of Heart Failure. 2015; 17(1): 98-108. 

 

2015

Stephen J. Greene; Gregg C. Fonarow; Muthiah Vaduganathan; Sadiya S. Khan; Javed Butler; Mihai Gheorghiade The vulnerable phase after hospitalization for heart failure Nature Reviews Cardiology. 2015;12(4):220-229.

 

2015

Ovidiu Chioncel; Andrew P. Ambrosy; Daniela Filipescu; Serban Bubenek; Dragos Vinereanu; Antoniu Petris; Sean P. Collins; Cezar Macarie; Mihai Gheorghiade Patterns Of intensive care unit admissions in patients hospitalized for heart failure: Insights From the RO-AHFS Registry Journal Of Cardiovascular Medicine. 2015; 16(5): 331-340.  

 

2014

Muthiah Vaduganathan; Alessandra Dei Cas; Robert J. Mentz; Stephen J. Greene; Sadiya Khan; Haris P. Subacius; Ovidiu Chioncel; Aldo P. Maggioni; Marvin A. Konstam; Michele Senni; et al. Mineralocorticoid receptor antagonist use in hospitalized patients with heart failure, reduced ejection fraction, and diabetes mellitus (from the EVEREST trial) American Journal of Cardiology. 2014;114(5):743-750.

 

2014

Muthiah Vaduganathan; Stephen J. Greene; Andrew P. Ambrosy; Mihai Gheorghiade Lipids, statins, and clinical outcomes in heart failure: rethinking the data Heart Failure Reviews. 2014;19(6): 695-698.

 

2014

Sanjiv J. Shah; Daniel H. Katz; Senthil Selvaraj; Michael A. Burke; Clyde W. Yancy; Mihai Gheorghiade; Robert O. Bonow; Chiang-Ching Huang; Rahul C. Deo Phenomapping for Novel Classification of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Circulation. 2014.

 

2014

Muthiah Vaduganathan; Stephen J. Greene; Andrew P. Ambrosy; Robert J. Mentz; Haris P. Subacius; Ovidiu Chioncel; Aldo P. Maggioni; Karl Swedberg; Faiez Zannad; Marvin A. Konstam; et al. Relation of serum uric acid levels and outcomes among patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction (from the efficacy of vasopressin antagonism in heart failure outcome study with tolvaptan trial) American Journal of Cardiology. 2014;114(11):1713-1721.

 

2014

Ovidiu Chioncel; Andrew P. Ambrosy; Serban Bubenek; Daniela Filipescu; Dragos Vinereanu; Antoniu Petris; Ruxandra Christodorescu; Cezar Macarie; Mihai Gheorghiade; Sean P. Collins Epidemiology, pathophysiology, and in-hospital management of pulmonary edema: data from the Romanian Acute Heart Failure Syndromes registry Journal of Cardiovascular Medicine. 2014.

 

2014

Robert O. Bonow; Mihai Gheorghiade Performance matters in heart failure Journal of the American College of Cardiology. 2014;63(2):131-132.

 

2014

Ali Ahmed; Mihai Gheorghiade; Gregg C. Fonarow The replyAmerican Journal of Medicine. 2014;127(3):e13.

 

2014

Jane E. Wilcox; Gregg C. Fonarow; Yan Zhang; Nancy M. Albert; Anne B. Curtis; Mihai Gheorghiade; J. Thomas Heywood; Mandeep R. Mehra; Christopher M. O'Connor; Dwight Reynolds; et al. Clinical effectiveness of cardiac resynchronization and implantable cardioverter-defibrillator therapy in men and women with heart failure findings from IMPROVE HF Circulation: Heart Failure. 2014;7(1):146-153.

 

2014

Javed Butler; Gregg C. Fonarow; Mihai Gheorghiade Strategies to reduce heart failure readmissions – Reply JAMA - Journal of the Ame- rican Medical Association 2014;311(11):1160- 1161.

 

2014

Mihai Gheorghiade; Muthiah Vaduganathan; Stephen J. Greene; Robert J. Mentz; Kirkwood F. Adams Jr.; Stefan D. Anker; Malcolm Arnold; Fabio Baschiera; John G. F. Cleland; Gadi Cotter; et al. Site selection in global clinical trials in patients hospitalized for heart failure: Perceived problems and potential solutions Heart Failure Reviews. 2014;19(2):135-152.

 

2014

Muthiah Vaduganathan; Stephen J. Greene; Javed Butler; Mihai Gheorghiade Endpoints for diuresis: Are we there yet? Journal of the Ame- rican College of Cardiology.2014;63(8):

838-839.

 

2014

Daniela Dobre; Jeffrey S. Borer; Kim Fox; Karl Swedberg; Kirkwood F. Adams; John G. F. Cleland; Alain Cohen-Solal; Mihai Gheorghiade; Francois Gueyffier; Christopher M. O'Connor; et al. Heart rate: A prognostic factor and therapeutic target in chronic heart failure. The distinct roles of drugs with heart rate-lowering properties European Journal of Heart Failure. 2014; 16(1): 76- 85.

 

2014

Andrew P. Ambrosy; Gregg C. Fonarow; Javed Butler; Ovidiu Chioncel; Stephen J. Greene; Muthiah Vaduganathan; Savina Nodari; Carolyn S.P. Lam; Naoki Sato; Ami N. Shah; et al. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure: Lessons learned from hospitalized heart failure registries Journal of the American College of Cardiology. 2014; 63 (12):1123-1133.

 

2014

Javed Butler; Gregg C. Fonarow; Michael R. Zile; Carolyn S. Lam; Lothar Roessig; Erik B. Schelbert; Sanjiv J. Shah; Ali Ahmed; Robert O. Bonow; John G.F. Cleland; et al. Developing therapies for heart failure withpreservedejection fraction. Current state and future directions JACC: Heart Failure. 2014;2(2):97-112.

 

2014

Robert J. Mentz; Keld Kjeldsen; Gian Paolo Rossi; Adriaan A. Voors; John G.F. Cleland; Stefan D. Anker; Mihai Gheorghiade; Mona Fiuzat; Patrick Rossignol; Faiez Zannad; et al. Decongestion in acute heart failure European Journal of Heart Failure. 2014;16(5):471-482.

 

2014

Hassan Khan; Andreas P. Kalogeropoulos; Faiez Zannad; Catherine N. Marti; Peter W.F. Wilson; Vasiliki V. Georgiopoulou; Alka M. Kanaya; Anne B. Newman; Erik Schelbert; Tamara B. Harris; et al. Incident heart failure in relation to vascular disease: Insights from the Health, Aging, and Body Composition Study European Journal of Heart Failure. 2014;16(5):526-534.

 

2014

Kanan Patel; Gregg C. Fonarow; O. James Ekundayo; Inmaculada B. Aban; Meredith L. Kilgore; Thomas E. Love; Dalane W. Kitzman; Mihai Gheorghiade; Richard M. Allman; Ali Ahmed Beta-blockers in older patients with heart failure and preserved ejection fraction: Class, dosage, and outcomes International Journal of Cardiology. 2014; 173(3):393-401.

 

2014

 

Andrew P. Ambrosy; Javed Butler; Ali Ahmed; Muthiah Vaduganathan; Dirk J. Van Veldhuisen; Wilson S. Colucci; Mihai Gheorghiade The use of digoxin in patients with worsening chronic heart failure: Reconsidering an old drug to reduce hospital admissions Journal of the American College of Cardiology. 2014; 63(18):1823-1832.

Dottor Francesco Borrello, specialista in Cardiologia, Dirigente di primo livello, U.O. di Cardiologia, Azienda Ospeda- liera Pugliese Ciaccio, Catanzaro.         Vice Presidente dell' ASSOCIAZIONE DI MEDI- CINA PREVENTIVA E RIA- BILITATIVA "ANGELO CANIGGIA"

email: fborrello@tin.it; fborrello@hotmail.com

 * *Dottor Francesco Borrello, M.D.

Personal Information

- date of born: 26.08.1975

- home address: via Niccoloso da Recco, 21 – 88063 Catanzaro Lido (Catanzaro) Italy, tel. 0961/32516 fax. 0961/719476 cell: 339-1593008

-Office address: Ospedale Pugliese Ciaccio, Via Pio X - 88100 Catanzaro Italy, tel. 0961/883111 - email: fborrello@tin.it; fborrello@hotmail.com -Cell phone + 39 339 1593008 Fax +39 0961 719476  

Education

 -1989/93: College Liceo Scientifico E. Fermi, Catanzaro Lido, Italy

-1993/99: Medical School School of Medicine and Surgery

University of Siena, Italy

-1999: Graduated Summa cum laude Wight a tesis published on  

Digestive Disease a and Science “Correlazione tra Helicobacter

Pylori e cardiopatia ischemica”;

-1999: Italian Medical Board

-1999/2003: Fellowship Cardiology fellow  University of Siena, Italy

-2002/2003: USMLE (United States Medical License examination)

 

Post Doctoral training and Certifications  

· April 2008  Electrophysiology ed Ecocardiography: Working in Team to resinchronize. Spedali Riuniti, Brescia,It.

· March2008 Certificate in Vascular echocardiography. Italian. Lamezia Terme, It. Italian Society of Echocardiography (SIEC).

· Januray 2008 Qualità and, Management in Echo. Settore Formazione Società Italiana di EcoCardiografia (SIEC). Firenze.It

· October 2007 School of EKG: how to diagnosticate la diagnosi dei disturbi di conduzione intraventricolare. Corso teorico pratico dedicato all’interpretazione dell’ECG a 12 derivazioni.

· june 2007 Certificazione di competenza in Ecocardiografia

Cardiovascolare di Alta Specialità in Transesofageo rilasciato dalla Società Italiana EcoCardiografia (SIEC).

· May2007  Corso di elettrofisiologia cardiaca - Tecniche di mappaggio e di ablazione di fibrillazione atriale. Ospedale di Ciriè, Torino

· April 2007 State of the Art in AFIB and HF treatment.San Raffaele Hospital, Milano

· April 2007 Foundations in defibrillation therapy (Medtronic therapy and Procedure Training Center). Tolochenaz, Svizzera.

· Dicember 2006  Corso di formazione sulla gestione per la qualità norma UNI EN ISO 9001:2000 (Società Italiana di Ecocardiografia), Roma.

· November 2006 Corso di aggiornamento sulle nuove linee guida 2005 ERC-IRC in BLSD, Catanzaro.

· Dicembre 2005 La patologia coronarica e cerebrale nella emergenza ipertensiva, corso effettuato presso il congresso nazionale SIC.

· Dicember 2005 SPECT , corso effettuato presso il congresso nazionale SIC.

· Luglio 2005 Sonographer rilasciata dall’Echo Laboratory del Brigham Women’s Hospital (Harvard University, USA) diretta dal Prof. Scott Solomon.

· May 2005 Corso di “Ecocontrastografia Cardiaca” presso la Clinica Cardiologica dell’università di Padova diretta dal Prof. Sabino Iliceto

· February 2005  Contratto di ricerca, presso L’U.O di Malattie

Cardiovascolari del Policlinico Universitario di Catanzaro, con titolo: ”Valutazione mediante eco tissue Doppler della funzione diastolica e delle volumetrie ventricolari in pazienti sottoposti a CABG e plastica della valvola mitralica”

· October 2004 Corso di “Nuove tecnologie ecocardiografiche” (tissue doppler, strain rate) presso il Policlinico Universitario Federico II di Napoli

· May 2004 Corso di “Coronary artery disease”- presso il dipartimento di Cardiologia diretto dal Prof Jaque Bonnet, Università di Bordeaux, Francia

·dicember 2003  -Echo Northwestern 2003-  presso la Northwestern University, Chicago, IL, USA

· January 2003 - Aprile 2004  Research Associate nel Dipartimento di Medicina, Istituto di Cardiologia, della Northwestern University Chicago, IL, USA

· October 2003 CSA (Clinical skill Assessment)

· August 2003 USMLE (United States Medical Licensing Examination) STEP II

 · August 2002 USMLE (United States Medical Licensing Examination) STEP I

 ·  February 2002 Certificate of Instructor for Basic Life Support e Defibrillazione (istruttore BLSD - IRC)

· Dicember 2002 Corso di Statistica per la Ricerca Medica (Società Italiana di Cardiologia)

· November 2001 Certificate of Competence in Echocardiography (Italian Society of Echocardiography - ISO 9002)

· April 2001 Certificato di Basic Trauma Life Support (BTLS) (ACC,AHA,IRC)

  • March 2001 Certificato di Pediatric Basic Life Support (PBLS)
  • February 2001 Advanced Cardiac Life Support (ACLS) (ACC,AHA,IRC)
  • August 2000 Visiting Fellow Northwestern University Medical School Chicago, IL
  • 2000 BLS-D Certificate (ACC,AHA,IRC)
  • 2000 Basic Life Support Certificate (BLS) (ACC,AHA,IRC)

 

Academic Appointments

- August 1995 Intern & Resident Cardiology Department, del Policlinico Universitario Le Scotte, Facoltà di Medicina e Chirurgia, University of Siena, IT

- 1999: Rotating Intern (Emercency Deprtment, Surgery, medicine,

O/Gyn) Policlinico Universitario Le Scotte, Siena, It

-dal 09/1999 al 12/2003: Medical Residency and Cardiology Fellow

1) One year at Internal Medicine Department of Siena (2000)

2) 2 months as Visiting Fellow at North-Western University, Chicago-IL USA (2000);

3) 3 months at Intensive Care Unit at “Ospedale Le Scotte”, Siena (2001);

4) 3 months at Cath lab of “Ospedale Le Scotte”, Siena (2001);

5) 8 months at Echo Lab of Istituto Policlinico San Donato, Milan, It were I performed 300 basic TT echo examinations, 100 out-patient TE Echo eco, 50 intra-operatory TE echo, and 70 stress echo (both Wight dobutamin and dipiridamol) (2002).

-2003-2004 Research Associate at Cardiology Department della Northwestern University School of medicine, Chicago, IL USA.

- da 11/2003 a 1/2004: Emergency Medical Service

- da luglio 2004: Medical Consultant at International Airport of Lamezia Terme, Catanzato, It.

-da 02/2005 a 07/2006: Instructor of Cardiology at U.O. di Malattie Cardiovascolari del Policlinico Universitario Mater Domini, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi Magna Græcia di Catanzaro.

-da 10/2006 al 11/2007: Cardiac Electrophysiology Phisician Elettrofisiologia Cardiostimola- zione dell’Istituto Sant’Anna Hospital Catanzaro

- 2007 - present: Attending phisician at ICU and

Cardiac electrophysiology Ospedale Civile Catanzaro, IT

 

Professional Affiliation

· Governor for Calabria, Italian Society of Echocardiography (SIEC) for 2007- 2009

· Member, Società Italiana di Cardiologia (SIC) from 2000

· Member, Italian Resuscitation Council (IRC) from 2002

· Member, Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri(ANCE) dall’anno 2000

· Member, Società Italiana per lo studio dell’ Aterosclerosi (SISA) from 2004

· Member, European Society of Cardiology (ESC) from 2005

· Member, European Society of Echo (ESE) from 2005

 

CO-INVESTIGATOR IN INTERNATIONAL TRIALS

- 2005: OSTEC- Chief echo cardiologist

- 2005: ALOFT- Chief Echo cardiologist

- 2005: ALLAY- Chief echo cardiologist

 

Speaker at National and International Meetings

Ischemia critica degli arti inferiori: Stato dell’arte. Diagnosi clinica e terapia delle ischemie periferiche. Catanzaro. Sabato 25 Settembre 2004

La valvola mitrale. Seminari di Medicina e Chirurgia Cardiotoracica e Vascolare della Magna Graecia. Policlinico Universitario di Catanzaro. 10 Ottobre 2004.

Il Paziente ad alto rischio cardiovascolare. XIV Congresso Nazionale ANCE. Sorrento. 28-31 Ottobre 2004

Ipertensione, dislipidemia e rischio cardiovascolare. Progetto formativo Aziendale 1. Azienda Unità Sanitaria n 11 di Reggio Calabria. Reggio Calabria. 7 Novembre 2004

Mixoma Atriale. Giornate Cardiologiche della “Magna Graecia” X Edizione. Catanzaro. 26-27 Novembre 2004

Funzione diastolica e valvola mitrale. Giornate Cardiologiche della “Magna Graecia” X Edizione. Catanzaro. 26-27 Novembre 2004

WPW. Caso clinico. Congresso regionale dell’AIAC. Catanzaro. 11 Marzo 2005

Sindrome di Coumel. Caso Clinico.Congresso regionale dell’AIAC.Catanzaro.11 marzo 2005

“Insufficienza mitralica post-ischemica” Valutazione ecocardiografica. Seminari di Medicina e Chirurgia Cardiotoracica e Vascolare della Magna Graecia. Policlinico Universitario di Catanzaro. 15 Giugno 2005

“Attualità in chirurgia mitralica”. Le protesi mitraliche: nostra esperienza. Campus universitario di Germaneto. Catanzaro. 01/09/2005

Corso teorico-pratico di Basic Life Support per il medico di medicina generale”. Hotel Guglielmo Catanzaro. 08 Settembre 2005

La gestione integrata del paziente a rischio cardiovascolare. La valutazione strumentale. Policlinico Universitario di Catanzaro. 10-12 Settembre 2005

La malattia aterosclerotica: aspetti fisiopatologici e gestionali. XV Congresso nazionale ANCE. Roma 27-30 Ottobre 2005

“La valutazione della funzione sistolica”. Corso di valutazione ecocardiografica dello scompenso cardiaco per medici internisti (SIEC-FADOI). Palermo, Grand Hotel et des Palmes 1-3 Dicembre 2005.

“Il concetto di equivalente coronarico: quali evidenze?”. 3° Congresso Nazionale AGE. Selva di Fasano (Br), 11-14 Maggio 2006

“Corso di Basic Life Support per il medico di MG”. Hotel Village Costa Tiziana - Crotone, 23-24 Giugno 2006.

“L’ecocardiografia nella diagnostica e stratificazione del rischio nello scompenso cardiaco”. La riabilitazione del paziente cardiopatico e peumopatico: attualità e prospettive III edizione. Catanzaro, Campus Universitario Germaneto, 24 Giugno 2006.

“Quando l’ecotransesofageo è diagnostico?” Giornate Pitagoriche. Hotel Costa Tiziana. Settembre 2006

“La Gestione del paziente d’interesse cardiovascolare”. Prime Giornate Medico-Legali Reggine. Reggio Calabria. 29-30 Settembre 2006.

La formazione del medico di medicina generale nella rianimazione cardiopolmonare di base e defibrillazione precoce. Giornate Cardiologiche della Magna Graecia. XI edizione. Hotel Guglielmo Catanzaro. 24-25 Novembre 2006.

Ruolo dell’ecocardiografia clinica nella diagnosi e nell’inquadramento eziologico dello scompenso cardiaco. Giornate Cardiologiche della Magna Graecia. XI edizione. Hotel Guglielmo Catanzaro. 24-25 Novembre 2006.

Ruolo dell’ecocardiografia trans-toracica nella diagnosi dell’ insufficienza valvolare mitralica. Sant’Anna Hospital Catanzaro.

Terapia antitumorale e scompenso cardiaco. Scompenso Cardiaco: l’epidemia del terzo millennio. Come prevenirla e contrastarla. Abbazia Forense San Giovanni in Fiore (CS). 10 Marzo 2007

Rare Complicanze congenite nell’adulto. XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare 23-25 Settembre 2007

Nuovi parametri eco per valutare la dissincronia. Corso di Elettrofisiologia ed ecocardiografia “lavorare in team per resincronizzare”.Congresso regionale AIAC S.Trada di Cannitello (RC). 23 Novembre 2007

Enlher Danlos Sindrome. EuroEcho 2007. Portogallo, Lisbona 5-8 Dicembre 2007.

Ecografia cardiaca e dissincronia nella CRT. Linee-Guida e pratica clinica a confronto nell’aritmologia Italiana. Corsi regionali AIAC. 12 Gennaio 2008

Il tamponamento cardiaco. Emergenze in Cardiologia. Abbazia Forense San Giovanni in Fiore (CS). 23 Febbraio 2008

Nuovi parametri ecocardiografici per la resincronazzizazione cardiaca. Congresso Nazionale AIAC 3-5 Aprile Genova.

Valutazione della valvola aortica: bicuspidia, stenosi valvolare. ANMCO 30 Maggio- 2 Giugno 2008. Catanzaro.

Moderations

Seminario di Ecocardiografia Clinica e riabilitazione cardiologia. Grand Hotel President Siderno (RC) 13-14 Ottobre 2006.

V Convegno Nazionale di Ecografia Cardiovascolare. Golf Village Sibari (CS) 26-28 Ottobre 2006.

XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare 23-25 Settembre 2007

 

Abstracts

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. Biventricular upgrading in patients with conventional pacing system and congestive heart failure: a tissue Doppler study. ANMCO 30 Maggio-2 Giugno 2008, Firenze.

Vatrano M, Borrello F, Ciconte G, Zangari A, Torchia R, Ceravolo R, Ciconte V. The association of coronary artery disease and metabolic sindrome in acute ischemic patients with and without type 2 diabetes mellitus: influence on coronary burden. ANMCO 30 Maggio-2 Giugno 2008, Firenze.

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. echo parameters improvement in patients undergoing CRT implant. ANMCO 30 Maggio-2 Giugno 2008, Firenze.

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A, Fabiano G, Sorrenti P, Campagna G, Polimeri A, Borrello F. Utilità del Tissue Doppler imaging nella sindrome di Wolff-Parkinson-White. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimo-lazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A, Fabiano G, Sorrenti P, Campagna G, Polimeri A, Borrello F. Correlazione tra le misure di impedenza intratoracica, BNP e TDI in una popolazione sottoposta a terapia di resincronizzazione cardiaca. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. Echo Parameters improvement in patients undergoing CRT implant. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. Biventricular upgrading in patients with conventional pacing system and congestive heart failure: a tissue Doppler. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Borrello F, Alemanni R, Sorrenti P, Fabiano G, Talerico A; Iacopino S. Improvement of congestive heart failure by upgrading of permanent right ventricular apical pacing (DDD) to cardiac resynchronization therapy. XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare. 23-25 Settembre 2007 Milano.

Alemanni R, Borrello F, Sorrenti P, Fabiano G, Talerico A; Iacopino S. Doppler tissue Imaging as an adjunctive tool to make the diagnosis and to predict post RF ablative success of Wolff Parkinson White sindrome. XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare. 23-25 Settembre 2007 Milano.

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Maitilasso A, Salierno M, Borrello F.Uselfuness of RPM system in the diagnosis of arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Borrello F. Comparison of 8 mm large tip versus closed cooled tip catheter for radiofrequency ablativo of cavotricuspid isthmus-dependent atrial flutter. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Maitilasso A, Salierno M, Borrello F. Uselfuness of RPM system in the ablation of ventricular tachycardias and ripetitive monomorfic ventricular ectopies of right ventricular outflow tract. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Ventura G, Talerico A; De Masi G, Borrello F. recurrence of atrial fibrillation after efficacious radiofrequency transcatheter ablation of regular supraventricular tachycardia. Long term follow-up. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Maitilasso A, Salierno M, Borrello F. Improvement of congestive heart failure by upgrading of permanent right ventricular apical pacing to cardiac resynchronization therapy. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Renzulli A, di Virgilio A, Onorati F, Borrello F, Bilotta F,Vatrano M, Caterina Comi M, Perticone F. Successfull radiofrequency ablation determines atrio-ventricular remodelling and improves systo-diastolic function at tissue Doppler imaging. 20th annual meeting of the European Association of Cardio-Thoracic Surgery. Sweden 9-13-2006

Borrello F, Vatrano M, Onorati F, Cassano S, Ruberto C, Perticone M, Scozzafava A, Santillo E, Renzulli A, Perticone F. Pulsed tissue doppler imaging detects early myocardial diastolic recovery in patients undergoing CABG: preliminary data. It Heart Journal.2005;

Borrello F, Vatrano M, Santillo E, Cassano S, Ruberto C, Sciacqua A, Castagna A, Perticone F. Relazione tra markers di aterosclerosi e massa ventricolare sinistra in ipertesi di prima diagnosi.It Heart Journal.2005;

Sciacqua A, Iemma G, Vatrano M, Borrello F, Talarico G, Shehaj, Maio R, Sesti G, Perticone F. Effetto l sistema renina angitensina sull’insulino-resitenza e sulla stiffness vascolare in pazienti ipertesi di prima diagnosi.

Aragona F, Verrina F, Borrello F, Perticone F. Isolated left ventricular non compaction: Criteri diagnostici ecocardiografici ed implicazioni per l’attività sportiva agonistica.

Borrello F, Vatrano M, Perticone M, Sciacqua A, Maio R, Santillo E, Perticone F. Coexistence of endothelial dysfunction and arterial wall elastic abnormalities in patients affected by peripheral arterial disease. Artery 5. Institut Océanographique, Paris 01 Ottobre 2005

Vatrano M, Borrello F, Shehaj E, Perticone M, Castagna A, Iemma G, Perticone F. Relation of fasting insulin related to insertion/deletion polymorphism of angiotensin convertine enzyme-gene and vascular stiffness in never treated patientswith systemic hypertension. Artery 5. Institut Océanographique, Paris 01 Ottobre 2005

Borrello F, Vatrano M, Cassano S, Ruberto C, Scozzafava A,Onorati F, Perticone M, Renzulli A, Perticone F. Pulsed tissue doppler imaging detects early myocardial diastolic recovery in patients undergoing CABG. Congresso Nazionale SIEC Milano 18-22 Aprile 2005

Borrello F, Vatrano M, Cassano S, Ruberto C, Scozzafava A, Sciacqua A, Perticone M, Perticone F. Relazione tra IGF-1 e massa ventricolare sinistra in una popolazione di ipertesi di prima diagnosi. Congresso Nazionale SIEC Milano 18-22 Aprile 2005

Aragona P, Verrina F, Borrello F. Criteri ecocardiografici per la diagnosi di non compattazione isolata del ventricolo sinistro nell’adulto. Congresso Nazionale SIEC Milano 18-22 Aprile 2005

Aragona P, Verrina F, Borrello F. Non compattazione isolata del ventricolo sinistro nell’adulto descrizione di due casi clinici e revisione della letteratura. Congresso Nazionale SIEC Milano 18-22 Aprile 2005

Borrello F, Vatrano M, Sciacqua A, Cassano S, Ruberto C, Scozzafava A, Maio R, Perticone M, Perticone F. Effetto dell’insulino resistenza e dell’insulin growth factor (IGF) sulla stiffness vascolare in pazienti ipertesi di prima diagnosi. Congresso Nazionale SIEC Milano 18-22 Aprile 2005

Borrello F, Vatrano M, Sciacqua A, Perticone M, Ruberto C, Maio R, Perticone F. L’ispessimento miointimale come fattore di rischio per infarto miocardico e stroke. Congresso Nazionale SIEC Milano 18-22 Aprile 2005

Sciacqua A, Iemma G, Borrello F, Miceli S, Perticone M, Musca F, Vatrano M, Corapi M, Mancuso M, Succurro E, Sesti G, Perticone F. Livelli plasmatici di IGF-1, insulino-resistenza e markers precoci di aterosclerosi Congresso Interregionale Calabria e Sicilia, Società Italiana di Medicina Interna (SIMI), S, Nicola Arcella (CS) 14-16 Aprile 2005 (premiata come migliore comunicazione)

Vatrano M, Maio R, Borrello F, Sciacqua A, Musca, Ammendolea C, Castagna A, Ruberto E, Picciocchi E, malarico G, Sesti G, Perticone F. Stiffness vascolare e spessore medio-intimale in pazienti ipertesi di prima diagnosi. Congresso Interregionale Calabria e Sicilia, Società Italiana di Medicina Interna (SIMI), S, Nicola Arcella (CS) 14-16 Aprile 2005

Borrello F, Sciacqua A, Vatrano M, Maio R, Scozzafava A, Talarico G, Perticone M, Ruberto C, Sesti G, Perticone F. Stiffness vascolare e spessore medio-intimale in pazienti ipertesi di prima diagnosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia 11-15 Dicembre 2004 Roma

Vatrano M, Sciacqua A, Borrello F, Maio R, Scozzafava A, Perticone M, Cassano S, Miceli S, Sesti G, Perticone F. Relazione tra livelli plasmatici di IGF-1 e massa ventricolare sinistra in una popolazione di ipertesi di prima diagnosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia 11-15 Dicembre 2004 Roma

Sciacqua A, Vatrano M, Borrello F, Maio R, Scozzafava A, Perticone M, Iemma G, Corapi A, Sesti G, Perticone F. Livelli plasmatici di IGF-1, insulino-resistenza e markers precoci di aterosclerosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia 11-15 Dicembre 2004 Roma

Iemma G, Perticone M, Sciacqua A, Borrello F, Vatrano M, Castagna A, Perticone F. Alla luce dei trias più recenti, le statine come possono cambiare il rischio cardiovascolare? Congresso di cardiologia clinica e riabilitativa. 14-16 Ottobre 2004 Siderno (RC).

Sciacqua A, Maio R, Borrello F, Iemma G, Miceli S, Perticone F. LIVELLI PLASMATICI DI IGF-1, INSULINO-RESISTENZA E MARKERS PRECOCI DI ATEROSCLEROSI. 105° Congresso Nazionale della Società Italiana di Medicina Interna (SIMI), Palermo 23-26 Ottobre 2004

Perticone F, Vatrano M, Grembiale RD, Borrello F, Ruberto E, Castagna A, Santillo E, Perticone M, Sciacqua A. Dieta mediterranea e protezione vascolare. Atti del IV Convegno di Ecografia Cardiovascolare , Sibari (CS) 4-6 Novembre 2004

Borrello F, Sciacqua A Vatrano M, Maio R, Scozzafava A, Talarico G, Perticone M, Ruberto C, Sesti G, Perticone F. Stiffness vascolare e spessore medio-intimale in pazienti ipertesi di prima diagnosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia (SIC), Roma 11-15 Dicembre 2004

Sciacqua A, Vatrano M, Borrello F, Maio R, Scozzafava A, Perticone M, Iemma G, Corapi A, Sesti G, Perticone F. Livelli plasmatici di IGF-1, insulino-resistenza e markers precoci di aterosclerosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia (SIC), Roma 11-15 Dicembre 2004

Vatrano M, Sciacqua A, Borrello F, Maio R, Scozzafava A, Perticone M, Cassano S, Miceli S, Sesti G, Perticone F. Relazione tra livelli plasmatici di IGF-1 e massa ventricolare sinistra in una popolazione di ipertesi di prima diagnosi 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia (SIC), Roma 11-15 Dicembre 2004

Montericcio V, Coman C, Borrello F, Cerin G, Santambrogio C, Neagu A, Menicanti L, Frigiola A, Di Donato M. Follow up di pazienti affetti da stenosi mitralica severa con marcata riduzione della funzione ventricolare sinistra operati di sostituzione valvolare. XXIII Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO 19-22 Maggio 2002 Firenze.

Montericcio V, Coman C, Santambrogio C, Cerin G, Neagu A, Borrello F, Menicanti L, Frigiola A, De Ambroggi I. Follow up di pazienti affetti da stenosi aortica severa con marcata riduzione della funzione ventricolare sinistra operati di sostituzione valvolare. XXIII Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO 19-22 Maggio 2002 Firenze.

Figura N, Borrello F, Palazzuoli V, et al. H. Pylori and Ischaemic Heart Disease. Abstract.Gut- An International Journal of Gastroenterology and Hepatology.2001; S: A4.

Borrello F et al. “Prevalenza d’infezione da H. Pylori nella cardiopatia ischemica”. Congresso Nazionale sull’Aterosclerosi. Siena February 2001.

Borrello F et al. Helicobacter pylori and ischaemic cardiopathy. Risk and prevalence of infection. International workshop on helicobacter pylori. Denmark 2000.

Guerrini F, Borrello F, Ammaturo T. Reperti ecocardiografici in pazienti con diagnosi di malattia mitocondriale. Seminario nazionale di ecocardiografia clinica dell’Ance. Siena, 26-28, October 2000.

 

Selected Publications on indexed Journals

Onorati F, Borrello F, Bilotta F,Renzulli A, Virgilio A, Vatrano M, Comi CM, Perticone F. Successfull radiofrequency ablation determines atrio-ventricular remodelling and improves systo-diastolic function at tissue Doppler imaging. The European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2007:414

Sciacqua A, Borrello F, Vatrano M, Grembiale RD, Perticone F. Effect of interaction between left ventricular dysfunction and endothelial function in hypertension. Curr Hypertens Rep 2006;8(3):212

Onorati F, Cristodoro L, Borrello F, Esposito A, Merola S, Renzulli A. Ventricular assistance with microaxial flow pump following mitral repair for dilated cardiomiopathy. Int J Artif Organs 2006;29(6):591-5

Sciacqua A, Scozzafava A, Pujia A, Maio R, Borrello F, Andreozzi F, Vatrano M, Cassano S, Perticone M, Sesti G, Perticone F. Interaction Between Vascular Dysfunction and Cardiac Mass Increases the Risk of Cardiovascular Outcomes in Essential Hypertension. Eur H Journal 2005;26(9):921-7.

Klein L, Gattis WA, Borrello F, Wu E, OConnor CM, Gheorghiade M. Effect of amino acid supplementation on left ventricular remodeling in patients with decreased systolic function and diabetes mellitus:rationale and design of a magnetic resonance imaging study.Am J Cardiol. 2004 Apr 22;93(8A):44A-46A

Borrello F, Beahan MB, Klein L, Gheorghiade M. Reappraisal of Beta-Blocker Therapy in the Acute and Chronic Post Myocardial Infarction Period. Rev Cardiov Med 2003;4 (suppl 3): S13-24

Mondillo S, Ballo P, Barbati R, Guerrini F, Ammaturo T, Agricola E, Pastore M, Borrello F, Belcastro M, Picchi A, Nami R. Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am J Med. 2003 Apr 1;114(5):359-64

Figura N, Palazzuoli A, Faglia S, Lenzi C, Borrello F, Palazzuoli V. Infection by Cag-positive Helicobacter pylori Strains in Patients with Ischemic Heart Disease. Digestive diseases and Sciences. 2002 Apr; 47(4):831-6

 

Selected Publications on not-indexed Journals

1)Sciacqua A, Borrello F, Vatrano M, Iemma G, Ruberto E, Picciocchi E, Castagna A, Perticone F. Sindrome metabolica e rischio cardiovascolare. Giornale Italiano di Ecocardiografia Cardiovascolare. 2005;3:7-15.

2)Borrello F, Vatrano M, Perticone M, Ruberto C, Cassano S, Scozzafava A, Attisani G, Maio R, Mastroroberto P, Renzulli A, Perticone F. Preliminary findings of the interrelationship between pulsed tissue Doppler parameters and diastolic recovery in patients undergoing CABG.ItJ practice Cardiol.2005; 3:17-21

3)Sciacqua A, Grembiale RD, Perticone M, Borrello F, Vatrano M, G Iemma, Colangelo G, Miceli S, Talarico G, Maio R, Perticone F.Il raggiungimento del target pressorio in una popolazione di ipertesi. Ruolo di un ambulatorio dedicato. It J Practice Cardiol 2005; 2, 61-67.

4)Borrello G, Durante S, Gorgone G, Mazza M, Curcio F, Borrello F. Effetti di differenti modalità e durata di esercizio fisico sulla dilatazione endotelio dipendente in un gruppo di pazienti affetti da scompenso cardiaco. Giornale di Riabilitazione. 2004 Sept 3;20: 99-112

5)Borrello G, Curcio F, Mazza M, Borrello F. La riabilitazione nel cardio-operato: quali vantaggi clinici ed organizzativi. Giornale di Riabilitazione. 2001; 7 S:30-34;

6)Mondillo S, Guerrini F, Borrello F et al. Uremia e cardiopatia ischemica. Tecniche nefrologiche e dialitiche. 2001;165-170.

7)Borrello G, Curcio F, Mazza M , Durante S, Borrello F. Confronto randomizzato della riabilitazione cardiologica in ospedale e a domicilio in pazienti anziani: effetti sull’ansia, depressione e qualità di vita. Giornale di Riabilitazione 1999;15:192-199.

8)Borrello G, Curcio F, Mazza M , Durante S, Borrello F. La qualità della vita dopo angioplastica. Giornale di Riabilitazione 1998; 14:184-192

 

Translations

Liviu Klein MD, Christopher M. O’Connor, MD, Wendy A. Gattis, PharmaD, Manuela Zampino, MD, Leonardo de Luca, MD, Antonio Vitarelli, MD, Francesco Fedele, MD e Mihai Gheorghiade, MD. Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced systolic function: review of trials and practical considerations.

 

Onors and Award

“Youngest Medical Doctor” laureato nell’Università degli Studi di Siena nell’anno 1999-2000.

“Caduceo d’Oro” dell’Ordine dei Medici-Chirurghi di Siena.

 

Leanguages

Italian, native leanguage; Inglish, TOEFL (Test of English as Foreign Language) 253/300; Spanish, scholastic.

 

Oper.medici e tecnici dell' U.O. di Cardiologia Riabili-tativa dell' Az. Osp. Mater Domini Catanzaro.
Oper.medici e tecnici dell' U.O. di Cardiologia Riabili-tativa dell' Az. Osp. Mater Domini Catanzaro.
Palestra.
Palestra.

 

Palestra
Palestra