COME SI FORMANO LE

 

PLACCHE ATEROSCLEROTICHE?

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Sono state proposte numerose ipotesi per spiegare la formazione delle placche aterosclerotiche; tra queste le principali sono 2:

 

  1. l'ipotesi lipidica,
  2. l'ipotesi del danno endoteliale cronico.

 

1)L'ipotesi lipidica ipotizza che un aumento delle lipoproteine a bassa densità del plasma (LDL- colesterolo) favorisca il loro ingresso nella parete arteriosa, con conseguente accumulo di lipidi nelle cellule muscolari lisce e nei macrofagi, i quali si trasformano in cellule schiumose ("foam cells").

 

Tutti i lipidi, compreso il colesterolo non sono solubili in acqua, per cui per essere trasportati nel sangue, vengono veicolati da alcune proteine, chiamate apolipoproteine. Il complesso proteine-lipidi costituisce le lipoproteine (o lipoprotidi); comprendono una proteina e lipidi di varia natura:

 

  • colesterolo,
  • esteri del colesterolo,
  • fosfolipidi,
  • trigliceridi.

 

In sintesi le lipoproteine sono formate da una compo- nente proteica superficiale, che isola dall' ambiente plasmatico i lipidi, consentendone la loro solubiliz- zazione nel liquido che compone il sangue.

 

Le lipoproteine vengono distinte in base alla densità in lipoproteine più dense e più piccole (più proteina e meno grasso) e in lipoproteine meno dense e più grandi (più grasso che proteina).

 

Le lipoproteine in base alla densità possono essere:

 

  • HDL (ad alta densità),
  • LDL (a bassa densità),
  • VLDL (a bassissima densità).

Le lipoproteine non sono sempre dannose; per esempio le HDL che trasportano il colesterolo verso il fegato per essere metabolizzato e trasformato, sono utili; al contrario le LDL che procedono verso le arterie, dove creano un danno perché depositano il colesterolo sulle loro pareti ostruendole, sono ovviamente nocive.

 

COMPITO DELLE LIPOPROTEINE E' QUELLO DI TRASPORTARE I GRASSI NELL' ORGANISMO.

Colesterolo-LDL (Low Density lipoprotein, Lipoproteine a bassa densità). Il colesterolo trasportato dalle LDL è definito"cattivo" perchè le LDL portano il colesterolo dal fegato alle cellule.
Colesterolo-LDL (Low Density lipoprotein, Lipoproteine a bassa densità). Il colesterolo trasportato dalle LDL è definito"cattivo" perchè le LDL portano il colesterolo dal fegato alle cellule.


Di seguito  sono riportate le principali composizioni di LDL e HDL.

Le LDL sono beta-lipoproteine costituite da:

-25% fosfolipidi,

-50% colesterolo,

-5% trgliceridi,

-20% proteine, di cui l' apoproteina B costituisce il 98%.

Le HDL sono alfa-lipoproteine costituite da:

-25% fosfolipidi,

-25% colesterolo,

-5% trigliceridi,

-45% proteine, di cui l' Apolipoproteina A costituisce il 90%.

Le LDL comprendono anche una frazione con le carat-teristiche di essere più piccole e dense; questa frazione di LDL ha una maggiore potenza aterogena e questo perchè ha una maggiore emivita plasmatica, dovuta ad una minore affinità per i recettori per le LDL.

Un aumento delle LDL piccole e dense è un reperto che caratterizza la sindrome plurimetabolica, la quale com- prende anche l' obesità centrale, l' insulino-resistenza, l' ipertrigliceridemia e bassi livelli di colesterolo HDL.

La sindrome plurimetabolica è la causa più frequente di aterosclerosi nella popolazione.

 

2) L' ipotesi della disfunzione endoteliale cronica vede in una lesione dell' endotelio, dovuta a diversi meccanismi, il primum movens del processo aterosclerotico. La di- sfunzione endoteliale è uno stato patologico sistemico dell' endotelio caratterizzato da una riduzione della biodisponibilità di vasodilatatori, essenzialmente di os- sido nitrico, portando a ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente, nonché ad un dissesto nel metabolismo e funzione della parete vascolare. Il dis- sesto della funzione della parete consente ai grassi e al colesterolo di penetrare attraverso queste lacerazioni e di depo- sitarsi nella parete. Segue una adesione allo strato sotto- endoteliale di piastrine, le quali si aggregano. Inoltre avviene una chemiotassi di monociti e linfociti T e rilascio di fattori di crescita derivati dalle piastrine e dai monociti, che favoriscono la migrazione di cellule muscolari lisce dalla media verso l' intima dove si replicano e sintetizza- no tessuto connettivo e proteoglicani formando una plac- ca fibrosa.

Anche altre cellule come macrofagi, cellule endoteliali, etc producono fattori di crescita contribuendo così all' iperplasia di cellule muscolari lisce e alla produzione di matrice extracellulare. Quando l' endotelio diviene disfunzionante, anche se le cellule endoteliali si doves- sero rigenerare, non acquisisce mai una perfetta capa- cità funzionale.

Le due ipotesi patogenetiche non sono in antitesi tra di loro, ma si integrano.

I grassi del sangue ed in particolare il colesterolo sono trasportati nel sangue dalle lipoproteine a bassa densità (LDL). Esse non solo cedono continuativamente lipidi ai tessuti, ma sono sottoposte ad un numero elevatissimo di processi ossidativi. Quando le LDL divengono “LDL ossidate”, subiscono modificazioni che le rendono cito- tossiche nei confronti delle cellule endoteliali in quanto favoriscono l'aumento della permeabilità dell' endotelio vascolare ad alcuni elementi corpuscolati del sangue circolante come monociti e linfociti T (tipi particolari di globuli bianchi), i quali migrano così all' interno della parete arteriosa. L’ endotelio risponde inoltre con una serie di eventi che scatenano una risposta infiammatoria. La risposta infiammatoria è implicata in tutte le fasi del processo aterosclerotico; in altri termini l' infiammazione ha un ruolo di primo piano per lo sviluppo di placca, per la sua progressione e per la sua vulnerabilità.

 

PERCHE' LE LIPOPROTEINE SI OSSIDANO?

 

L' ossidazione delle LDL è dovuta ad enzimi e metaboliti ossidanti prodotti dalle cellule della parete arteriosa, soprattutto dai monociti-macrofagi reclutati nell'intima in conseguenza del danno endoteliale a varia eziologia. Inizialmente, si ha la perossidazione della componente lipidica delle LDL, che interferisce scarsamente sull' interazione delle LDL con il recettore ApoB-E (o LDL-R); tali MM-LDL (LDL minimamente ossidate) sono “cavalli di Troia” (Hajjar: Journal of Biological Chemistry  1997, 272, 22975), fisicamente simili alle LDL, ma con un carico di macromolecole bioattive, che viene introdotto nella cel- lula con la endocitosi delle MM-LDL. Nelle fasi suc- cessive, si generano prodotti dei lipidi perossidati e pro- dotti aldeidici (malondialdeide, MDA; 4-idrossinonenale), che possono modificare covalentemente la componente proteica delle LDL; queste OX-LDL “sabotatori cellulari” non vengono più riconosciute da LDL-R, ma si legano agli "scavenger receptors" (SR: SR-A, CD36 e CD68). Poiché gli SR non sono soggetti a regolazione a feedback-negativo, le OX-LDL non solo introducono nelle cellule che le fagocitano macromo-lecole attive, ma in aggiunta causano l'accumulo intracellulare di esteri del colesterolo, responsabile della trasformazione in cellule schiumose o foam cells, caratteristiche del tessuto ate- rosclerotico.

L'interazione con i corrispondenti recettori LDL-R e SR (e la conseguente generazione di messaggeri intracellulari, in particolare i radicali liberi dell'ossigeno o ROS) e l'introduzione nella cellula di prodotti ossidati sono la base biochimica dell'azione patogena delle LDL. Le OX- LDL attivano nelle cellule (endotelio, macrofagi, cellule muscolari lisce), alcuni fattori di trascrizione (es. NF-κB), che inducono l'espressione di geni che codificano per molecole adesive, citochine e fattori di crescita e che danno l'avvio alla risposta infiammatoria.

Ad esempio, nell' endotelio, i geni per le molecole adesive ICAM-1, VCAM-1 e E selectina, per il fattore chemiotattico MCP-1 e per il Fattore Tessutale sono sotto il controllo del fattore di trascrizione redox-sensibile NF-κB.

Kume N nel 1991 ha suggerito che le cellule endoteliali assorbono le OX-LDL attraverso una via recettoriale che non coinvolge gli scavenger receptors. 

Sawamura T, Kume N, e altri nel 1997 hanno identificato il primo recettore delle cellule endoteliali per le Ox-LDL, che è stato denominato LOX-1 (lectinlike Ox-LDL receptor-1).

Studi sperimentali hanno dimostrato che le LDL ossidate possiedono numerose attività biologiche sulle cellule della parete arteriosa, inclusa un' azione citotossica di- retta e un' azione mitogena sulle cellule muscolari lisce, sui macrofagi, sui fibroblasti e sulle cellule endoteliali. Nell'endotelio inducono l'espressione di molecole adesi- ve per i leucociti; stimolano la produzione di sostanze chemiotattiche, che in parte rimangono legate alla super- ficie endoteliale e in parte sono liberate nel suben- dotelio; inoltre favoriscono la sintesi di fattori di crescita per i monociti/macrofagi e per le cellule muscolari lisce; stimolano la sintesi di PAI-1 (plasminogen activator inhi- bitor-1) e di fattore tessutale, promuovendo la coagu- lazione; stimolano la produzione di endotelina e inibi- scono quella dell’ ossido nitrico (NO), inibendo la vasodi- latazione endotelio-dipendente. Sui macrofagi esercitano un effetto chemiotattico diretto; determinano la trasfor- mazione in cellule schiumose; stimolano la produzione di citochine, fattori di crescita e metalloproteasi.  Nelle cellule muscolari lisce inducono la sintesi di MCP-1. Infine le LDL ossidate attivano le piastrine e ne provo- cano l' aggregazione.

La pericolosità delle LDL ossidate si estrinseca con un' azione citotossica per le cellule endoteliali, a cui conse- gue un richiamo di monociti e macrofagi e la stimo- lazione alla proliferazione di cellule muscolari lisce. Con il passare del tempo queste cellule evolvono in macrofagi ed ingeriscono le LDL ossidate accumulando vacuoli lipidici nello spazio citoplasmatico formando così le cosiddette "foam cells" (cellule schiumose). Le "foam cells" secernono sostanze infiammatorie e fattori di crescita che inducono una proliferazione di fibrocellule muscolari lisce. Tale condizione porta alla formazione di una capsula fibrosa che ricopre l' accumulo di grasso. Queste placche fibro-lipidiche si formano durante un lungo periodo di tempo e caratterizzano la fase cosiddetta silente della aterosclerosi, la quale può durare anche alcuni decenni. L' evoluzione delle placche ate- rosclerotiche è fortemente influenzata dal contenuto in grassi e macrofagi, nel senso che un' elevata presenza di questi due elementi può favorire la rottura delle placche stesse, alla quale rottura è legato lo scatenarsi di eventi cardiovascolari (es. infarto del miocardio).

Gli eventi iniziali dell' aterogenesi vanno identificati nel danno funzionale dell'endotelio (disfunzione endoteliale) e nel successivo accumulo, aggregazione, ossidazione e/o glicosilazione delle LDL nell' intima delle arterie.
Gli eventi iniziali dell' aterogenesi vanno identificati nel danno funzionale dell'endotelio (disfunzione endoteliale) e nel successivo accumulo, aggregazione, ossidazione e/o glicosilazione delle LDL nell' intima delle arterie.
Rudolf Virchow (1821-1902) asseriva che l'aterosclerosi è una infiammazione cronica indotta dal colesterolo.
Rudolf Virchow (1821-1902) asseriva che l'aterosclerosi è una infiammazione cronica indotta dal colesterolo.

Il concetto di instabilità o vul- nerabilità di placca è stato pro- posto alla fine degli anni '80 per identificare le lesioni ateroscleroti- che a rischio di alterazione improv- visa in grado di provocare una trombosi. Il substrato anatomico della instabilità è stato identificato nella rottura o fissurazione della stessa. Trattasi di una soluzione di continuità del cappuccio fibroso di un ateroma che è assai di frequente sottile. L' esposizione del contenuto della placca al sangue circolante favorisce la cascata trombogenica. Usualmente la rottu- ra interessa la zona di transizione tra la parte normale del vaso e il cappuccio fibroso, detta spalla della placca. Lo spessore del cappuccio in prossimità del sito di rottura è assai sottile, di frequente < 65 µm. Questo tipo anatomico di placca viene definita "fibro-ateroma con cappuccio sottile". In un recente studio i pazienti diabetici hanno mostrato di avere con maggiore frequenza rispetto ai non diabetici un cappuccio sottile. Il rischio di rottura di placca, e di conseguenza di un evento cardiovascolare, è legato oltre che all' anatomia delle placche anche al loro stato infiammatorio. Infatti le placche anche se sono relativamente piccole ma se sono infiammate, sono con maggiore frequenza a rischio di rottura, rispetto alle placche di grandi dimensioni, ma non infiammate. Un indicatore aspecifico del processo infiam- matorio è la proteina C reattiva (PCR). A parità di valore di colesterolemia hanno un rischio maggiore, i pazienti con elevati valori di proteina C reattiva. Nella pratica i livelli di proteina C reattiva sono generalmente elevati nei pazienti che hanno subito un infarto del miocardio.

Poiché l' aumento della proteina C reattiva può essere legato a fenomeni infiammatori di varia natura come ad esempio anche una banale tonsillite, è ovvio che, ai fini della valutazione del rischio cardiovascolare, è necessario effettuare la ricerca della proteina C reattiva in assenza di eventi infiammatori intercorrenti, ripeten- dola se necessario a breve distanza di tempo, qualora esistano dei dubbi.

Oper.medici e tecnici dell' U.O. di Cardiologia Riabili-tativa dell' Az. Osp. Mater Domini Catanzaro.
Oper.medici e tecnici dell' U.O. di Cardiologia Riabili-tativa dell' Az. Osp. Mater Domini Catanzaro.
Palestra.
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