LA MALATTIA

 CARDIOVASCOLARE

DI TIPO

 ATEROSCLEROTICO

 

What Is Atherosclerosis?

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La malattia cardiovascolare di tipo aterosclerotico* è la causa di mortalità e di morbilità più importante nei paesi industrializzati. In particolare è una malattia polidi-strettuale che può colpire qualsiasi distretto dell' orga- nismo, cardiaco, cerebrale, renale, degli arti inferiori, etc.

La malattia si caratterizza per la presenza di lesioni aterosclerotiche. Dal punto di vista anatomico, la lesioni caratteristiche dell' aterosclerosi sono rappresentate dalla placca aterosclerotica o ateroma, ossia un ispessimento dell' intima, che determina, a lungo andare, un restringimento del condotto arterioso e una diminuizione del flusso sanguigno. Il termine ateroma, dal greco athere, che significa "pappa" per il materiale grasso, poltaceo, contenuto nelle placche,  è stato coniato nel 1755 da Albrecht von Haller, fisiologo svizzero. Per descrivere l’ ispessimento e l’ aumento di consistenza della parete arteriosa, nel 1829  Jean Lobstein, patologo francese, utilizzò il termine “arteriosclerosi”, mentre il termine "aterosclerosi" è stato proposto da Felix Jacob Marchand nel 1904 per sottoli-neare la presenza dell' ateroma.

Il materiale lipidico si accumula e all'inizio forma la cosiddetta  placca piana (fatty streak o strie lipidiche), che poi a mano a mano diviene una placca rilevata.
Il materiale lipidico si accumula e all'inizio forma la cosiddetta placca piana (fatty streak o strie lipidiche), che poi a mano a mano diviene una placca rilevata.

Le placche aterosclerotiche sono costituite da 2 e- lementi:

 

1.un nucleo centrale chiamato "core";

 

2.un rivestimento chiamato "cappuccio fibro- so".

 

Il "core" è formato da una raccolta di lipidi, di cole- sterolo, di macrofagi, di sale di calcio e di materiale necrotico.

-Il cappuccio fibroso è costituito da collagene, da cellule muscolari lisce e da cellule infiammatorie. La calcificazione della lesione imprigiona il cole- sterolo nel calcio mineralizzato.Nelle lesioni avan- zate è possibile trovare cristalli di colesterolo an- che all'interno dei macrofagi.

Le lesioni aterosclerotiche si evolvono con il tem- po; esse sono presenti sin dall'età giovanile come strie lipidiche, che hanno ancora il carattere della reversibilità. Nelle fasi successive le strie lipi- diche possono confluire o accrescersi fino alla for- mazione del "core", mentre il cappuccio si ispes- sisce completando la formazione dell' ateroma.

Il "core" è formato da una raccolta di colesterolo, mentre il cappuccio è costituito da col-lagene, cellule muscolari liscie e cellule infiammatorie.
Il "core" è formato da una raccolta di colesterolo, mentre il cappuccio è costituito da col-lagene, cellule muscolari liscie e cellule infiammatorie.

Con quale meccanismo si arriva alla formazione della placca è ancora lontano dall'essere de- finito; è comunque accreditata la teoria che consi-dera l' aterosclerosi come una malattia multi-fattoriale in cui la componente genetica e  l' in-fiammazione cronica delle arterie, hanno un ruolo fondamentale. A tal proposito lo studio genetico può contribuire a individuare la suscettibilità individuale all'aterosclerosi, ma bisogna consi-derare le variabili ambientali, che possono con-tribuire a influenzare i tempi di progressione dell' aterosclerosi.

Un'altra componente importante è la turbolenza del flusso: in effetti è osservazione corrente che le placche si formano preferibilmente a livello del- le biforcazioni arteriose.

Su queste basi genetiche ed emoreologiche come è sta- to accennato, giocano un ruolo di primo piano i classici fattori di rischio cardiovascolare: fumo, ipercoleste- rolemia, diabete mellito, ipertensione arteriosa, obesità, sedentarietà, iperomocisteinemia, i quali danno inizio all' aterogenesi causando un danno della parete dell' endotelio arterioso. Questo danno rende l'endotelio "vi- schioso" e "permeabile", vedi figura sottostante.

Per la viscosità aderiscono alla superficie dell' intima le piastrine e i leucociti circolanti. La permeabilità favorisce l' accumulo nell' intima di particelle lipoproteiche.
Per la viscosità aderiscono alla superficie dell' intima le piastrine e i leucociti circolanti. La permeabilità favorisce l' accumulo nell' intima di particelle lipoproteiche.

Per la viscosità aderiscono alla superficie dell' inti- ma le piastrine e i monociti circolanti. La permea- bilità, in particolare, quando viene adottata una dieta aterogena, cioè ricca di colesterolo e di grassi saturi, favorisce l'accumulo nell' intima di particelle lipoproteiche. Dette particelle lipoprotei- che tappezzano i proteoglicani dell'intima arterio- sa e tendono a confluire in aggregati.  

Scansione al microscopio elettronico di una sezione di aorta di coniglio. Arterioscler Tromb 1991, 11: 1791-1795.
Scansione al microscopio elettronico di una sezione di aorta di coniglio. Arterioscler Tromb 1991, 11: 1791-1795.

In questa fotografia di una scansione al micro- scopio elettronico di una sezione di aorta di coni-glio,si osserva,dopo una dieta aterogena,l'accu-mulo di lipoproteine extracellulari (Arteriosclerosi Tromb 1991, 11: 1791-1795)

Le lipoproteine si legano ai proteoglicani dell' in- tima e divengono soggette alla ossidazione e ad altre modificazioni chimiche che sono il primum movens della patogenesi dell'aterosclerosi preco- ce.Tra i fattori che contribuiscono allo stress ossi- dativo delle lipoproteine vengono inclusi le NADH/ NAPDPH ossidasi,espresse dalle cellule vascolari, le lipossigenasi espresse dai leucociti infiltranti o l' enzima mielo-perossidasi.

L' endotelio normale oppone resistenza all' ade- sione dei leucociti. In caso di ipercolesterolemia i leucociti aderiscono all' endotelio e per diapedesi, attraverso le giunzioni endoteliali, passano nell' intima dove accumulano lipidi e diventano cellule schiumose. Oltre ai leucociti, anche i linfociti T tendono ad accumularsi nelle lesioni aterosclero- tiche.L'espressione di determinate molecole di a- desione per i leucociti sulla superficie delle cellu- le endoteliali, regola l'adesione dei monociti e del- le cellule T all' endotelio. 

In sintesi la disfunzione/attivazione endoteliale, ad ope- ra dei fattori di rischio cardiovascolare, è seguita dall' adesione e migrazione di monociti e linfociti T nell' intima in risposta all' espressione, sulla superficie endoteliale, di molecole adesive (Selectine, VCAM-1, ICAM-1) e ai se- gnali chemiotattici (MCP-1) emessi dall' endotelio dan- neggiato.

I macrofagi fagocitano le lipoproteine infiltrate ed ossi- date nell' intima e si trasformano nelle cellule schiumose, le cosiddette strie lipidiche (fatty streaks). La secrezione di citochine e di fattori di crescita di derivazione ma- crofagica, favorisce la migrazione di cellule muscolari lisce dalla media verso l' intima, dove proliferano, si dif- ferenziano nel fenotipo “sintetico” e sintetizzano matrice extracellulare, determinando la trasformazione delle fatty streaks nelle lesioni atero-sclerotiche più avanzate. Alla crescita delle lesioni può contribuire l' adesione di pia- strine all'intima denudata con il formarsi di trombi intra- murali che sono conseguenti alla erosione/ulcerazione delle placche aterosclerotiche.

In pratica nella patogenesi dell' aterosclerosi interven- gono:

.l' endotelio,

.i leucociti,
.le cellule muscolari lisce,

.le piastrine,

.l'infiltrazione lipidica della parete arteriosa,

.lo Shear Stress cioè l'azione meccanica del flusso sanguigno sulle pareti delle arterie,che è particolarmente accentuata nelle ramificazioni e nelle curvature dei vasi, i quali sono predisposti allo sviluppo delle lesioni atero-sclerotiche.

 

Questa teoria dell' aterosclerosi è la sintesi di una serie di teorie patogenetiche, ciascuna delle quali ha posto l' accento su uno dei tanti fattori patogenetici, a cominciare dalla teoria della "insudazione" di Wirchow nel 1956, di Anitchkov e Chalatov nel 1913 e della “incrostazione” di Rokitansky nel 1842, di Duguid nel 1946, fino alle recenti teorie della “risposta alla lesione endoteliale” di Ross e Glomset, nel 1973 e nel 1986 o della "risposta alla ritenzione" di K. J. Williams e I. Tabas nel 1995, con la quale viene fatto giuocare un ruolo importante, come fenomeno precoce delle lesioni aterosclerotiche, all' intrappolamento delle LDL nell' intima.

Oggi è diffusamente accettata l' ipotesi che l' inizio dell' aterosclerosi risieda in un danno endoteliale. Il danno en- doteliale non deve essere inteso solo come desquama- zione focale e denudamento dell' intima con adesione di piastrine, ma come alterazione funzionale dell’ endotelio (disfunzione endoteliale) da parte di varie noxae pato- gene. Sarebbe la compromissione della attività endo- crino-paracrina dell' endotelio che è responsabile della disfunzione endoteliale. L' alterazione funzionale si mani- festa con l' espressione di molecole di adesione alla superficie cellulare con secrezione di citochine, fattori di crescita, radicali liberi, sostanze biologicamente attive, le quali sono responsabili dell' adesione dei leucociti, delle alterazioni delle proprietà emostatiche dell' endotelio, della permeabilità alle proteine plasmatiche e del con- trollo del tono vasale.

La disfunzione endoteliale riguarda tutte le sue funzioni, ma la diagnosi di disfunzione endoteliale viene effettuata valutando solo alcuni aspetti delle sue molteplici funzioni, come l'entità della vasodilatazione endotelio-dipendente nelle coronarie o nelle arterie brachiali, utilizzando l' infusione intra-arteriosa di agonisti ed antagonisti endoteliali come il L-NMMA (nitric oxide synthase inhi- bitor NG monomethyl-L-arginine), a dosi che non deter- minano effetti sistemici, oppure misurando la vaso- dilatazione flusso-indotta. Il termine “attivazione endo- teliale” indica un tipo di disfunzione endoteliale caratte- rizzato dall' acquisizione, per effetto di vari stimoli (in primis le citochine), di nuove proprietà funzionali ed antigeniche che riguardano soprattutto l'interazione con i leucociti (De Caterina, European Heart Journal 2003, 5 (Suppl.  A), A 15). 

Il ruolo fondamentale nello sviluppo della reazione infiammatoria cronica dell' intima è svolto dalla ossidazione delle LDL le quali restano intrappolate nella matrice extra-cellulare dello spazio subendoteliale. L' ossidazione delle LDL è dovuta ad enzimi e metaboliti ossidanti prodotti dalle cellule della parete arteriosa, soprattutto dai monociti-macrofagi reclutati nell' intima in conseguenza del danno endoteliale, che come è noto è dovuto a vari eziologie. Inizialmente, si ha la perossidazione della componente lipidica delle LDL, che interferisce scarsamente sull' interazione delle LDL con il recettore ApoB-E (LDL-R); queste MM-LDL (LDL mini- mamente ossidate) fungono da “cavalli di Troia”, Hajjar: Journal of Biological Chemistry 1997.

Esse sono simili alle LDL, ma hanno un carico di macro- molecole bioattive, che viene introdotto nella cellula con la endocitosi delle MM- LDL.

Nelle fasi successive, si generano prodotti dei lipidi perossidati e prodotti aldeidici (malondialdeide, MDA; 4-idrossinonenale), che possono modificare la compo- nente proteica delle LDL; queste OX-LDL “sabotatori cellulari” non vengono più riconosciute da LDL-R, ma si legano agli "scavenger receptors" (SR: SR-A, CD36 e CD68). Poiché gli scavenger receptors non sono soggetti a regolazione a feedback-negativo, le OX-LDL non solo introducono nelle cellule che le fagocitano macromoleco- le attive, ma in aggiunta causano l' accumulo intra- cellulare di esteri del colesterolo, responsabile della trasformazione in cellule schiumose o foam cells, carat- teristiche del tessuto ateroscletotico.

L' interazione con i corrispondenti recettori LDL-R e SR con conseguente generazione di messaggeri intra-cellu-lari, in particolare i radicali liberi dell' ossigeno o ROS e l' introduzione nella cellula di prodotti ossidati sono la base biochimica dell' azione patogena delle LDL.

Le OX-LDL attivano nell' endotelio, nei macrofagi, nelle cellule muscolari lisce, alcuni fattori di trascrizione come ad esempio le NF-κB, che inducono l' espressione di geni che codificano per molecole adesive, citochine e fattori di crescita e che danno l' avvio alla risposta infiammatoria.

Ad esempio, nell' endotelio, i geni per le molecole adesive ICAM-1, VCAM-1 e E selectina, per il fattore chemiotattico MCP-1 e per il Fattore Tessutale sono sotto il controllo del fattore di trascrizione redox-sensibile NF-κB.

Kume Noriaki nel 1991 ha suggerito che le cellule en-doteliali assorbono le OX-LDL attraverso una via recet-toriale che non coinvolge gli scavenger receptors.

Sawamura T., N. Kume, et altri nel 1997 hanno identi-ficato il primo recettore delle cellule endoteliali per le Ox-LDL, che è stato denominato LOX-1 (lectinlike Ox- LDL receptor-1). Gli studi sperimentali hanno dimostrato che le LDL ossidate possiedono numerose attività biologiche sulle cellule della parete arteriosa, inclusa un'azione citotossica diretta e un' azione mitogena su cellule muscolari lisce, macrofagi, fibroblasti e cellule endo- teliali. Nell'endotelio inducono l' espressione di mole- cole adesive per i leucociti; stimolano la produzione di sostanze chemiotattiche, che in parte rimangono legate alla superficie endoteliale e in parte sono liberate nel subendotelio; inoltre favoriscono la sintesi di fattori di crescita per i monociti/macrofagi e per le cellule musco- lari lisce; stimolano la sintesi del plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) e di fattore tessutale, promuovendo la coagulazione;stimolano la produzione di endotelina e ini-biscono la produzione dell’ ossido nitrico (NO), inibendo la vasodilatazione endotelio-dipendente. Sui macrofagi esercitano un effetto chemiotattico diretto; determinano la trasformazione in cellule schiumose; stimolano la produzione di citochine, fattori di crescita e metallo-proteasi. Nelle cellule muscolari lisce inducono la sintesi di MCP-1. Inoltre le LDL ossidate attivano le piastrine e ne provocano l' aggregazione.

L'aterosclerosi è la risposta dell' intima di tipo immune/infiammatorio ad un danno tissu-tale.
L'aterosclerosi è la risposta dell' intima di tipo immune/infiammatorio ad un danno tissu-tale.

Gli eventi iniziali nella formazione dell' aterosclerosi  vanno identificati nel danno  funzionale dell' endotelio vascolare (disfunzione endoteliale).

 

Lo sviluppo dell’ aterosclerosi si può sintetizzare attraverso le seguenti tappe:

.penetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasale;

.ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL e AGEs);
.stimolazione delle cellule endoteliali e muscolari a pro- durre citochine pro-infiammatorie che richiamano leuco- citi e monociti attraverso molecole d’adesione (VCAM-1);
.penetrazione delle cellule mononucleate nell’intima ri- chiamate da fattori chemiotattici (MCP-1);
.trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose per azione dell’MCSF (perdita dell’ autoregolazione);
.formazione della stria lipidica. Se lo stimolo persiste la stria lipidica progredisce verso la placca fibrolipidica.

 

La trasformazione in placca è dovuta alla migrazione di cellule muscolari lisce che secernono matrice extra- cellulare e formano un cappuccio fibroso che separa il core lipidico dal lume vasale. Stimoli meccanici (stress di parete) determinano la secrezione da parte dei ma- crofagi e delle piastrine di sostanza che stimolano la cre- scita delle cellule muscolari lisce. La placca, a differenza della stria, protrude nel lume vasale determinando un ostacolo al flusso del sangue. L'instabilizzazione della placca è dovuta ad una degradazione del cappuccio fibroso per il rilascio di enzimi proteolitici (metallopro-teasi) da parte dei macrofagi attivati. La rottura del cap-puccio fibroso espone l’interno della placca, ricco di ma-teriale trombogeno, al torrente ematico, con la conse-guente formazione di un trombo occludente che esita nella ischemia/infarto dei tessuti vascolarizzati dall’arteria interessata dalla lesione.

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Conclusioni

È stato Lobstein nel 1829 il primo che ha usato il ter-mine arteriosclerosi e Marchand nel 1904 che ha in-trodotto il termine aterosclerosi. Il patologo tedesco Ru-dolf Virchow nel 1856 ha indicato questa malattia come processo infiammatorio, ma le ipotesi e le teorie sull' insorgenza e la progressione della malattia ateroscletica sono numerose; esse comprendono: la teoria del lipidi-ca-colesterolo di Anichkov 1913, di Aschoff 1914, etc.); la teoria Infiammatoria di Ross e di Glomset 1976; successivamente nel 1986 la teoria della "disfun-zione endoteliale"); la teoria Infettiva, attraverso la Chlamydia pneumoniae (Saikky et al.,1988). John W. Chapman,dell’Ospedale universitario Pitié-Salpé-trière di Parigi ha dichiarato in una "late-breaking session" del Congresso EAS che esiste una rela-zione lineare tra il colesterolo-LDL assoluto e il rischio cardio-vascolare e questa associazione è indipendente da altri fattori di rischio cardiova-

scolare.

 

*La malattia aterosclerotica è ritenuta una malattia dell’ uomo moderno, legata agli stili di vita contemporanei. La presenza di aterosclerosi negli uomini pre-moderni di- mostra però che non è una malattia esclusiva della no- stra epoca. Essa infatti è stata riscontrata in mummie di popoli vissuti in diverse epoche, in diverse zone geogra-fiche e con differenti caratteristiche antropologiche e socio-culturali.

Oper.medici e tecnici dell' U.O. di Cardiologia Riabili-tativa dell' Az. Osp. Mater Domini Catanzaro.
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Palestra.
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