LA SINDROME DI

 

BRUGADA

 

(Brugada Syndrome)

 

La sindrome di Brugada è una entità clinica de-scritta nel 1992 dai fratelli Brugada,Pedro e Josef. E' secondaria ad uno squilibrio tra le correnti ioni-che entranti e uscenti dalle cellule cardiache. In genere è responsabile una ridotta funzione dei ca-nali che conducono la corrente entrante del sodio.

Nel 1992, il Prof  Pedro  Brugada e il fratello Josef scoprirono un difetto cardiaco che cau-sava morte improvvisa per fibrillazione ventricolare.
Nel 1992, il Prof Pedro Brugada e il fratello Josef scoprirono un difetto cardiaco che cau-sava morte improvvisa per fibrillazione ventricolare.

La presenza di una corrente uscente di potassio (Ito), che è particolarmente rappresentata a livello del tratto di efflusso del ventricolo destro e che non viene contro-bilanciata da quella del sodio si rende manifesta con un particolare aspetto ECGrafico in questa particolare sede. Il rischio aritmico deriva dalla eterogeneità nella polariz-zazione di aree miocardiche adiacenti, dovuta allo squili-brio tra le correnti ripolarizzanti e depolarizzanti. Questo favorisce fenomeni di rientro dovuti alla presenza di extrasistoli ventricolari precoci con il fenomeno R su T, che possono innescare la fibrillazione ventricolare e l’ar-resto cardiaco. Tutt'ora l'anomalia è responsabile del 4% di tutte le cause di morte cardiaca improvvisa. In Europa la Sindrome di Brugada ha una diffusione relativa bassa; in Italia si stima che nascano da 0,4 a 1,7 bimbi malati ogni 10.000 nati, con una prevalenza dello 0,7-2,5%. Questo dato sale al 6% in Francia, all'11% nelle nazioni del Medio Oriente e arriva al 12% in Thailandia. I maschi sono più spesso sintomatici rispetto alle femmine, forse per l'influenza degli ormoni sessuali sulle aritmie cardia-che e/o canali ionici e una diversa distribuzione dei ca-nali ionici attraverso il cuore in maschi versus femmine. In molti casi alla sindrome di Brugada si associano altre patologie come la displasia aritmogena del ventricolo destro o la sindrome del QT lungo e del QT corto, con-dizioni che hanno un effetto moltiplicativo sul pericolo di morte improvvisa.

 

La sindrome di Brugada riconosce una origine genetica con trasmissione autosomica dominante a penetranza in-completa e si associa a più di 250 mutazioni in 11 geni diversi. La prima mutazione che è stata associata alla sindrome è una alterazione nel gene che codifica per la proteina che costituisce il canale del sodio. Allo stato at- tuale una specifica mutazione genetica viene identificata solo nel 18-30 % dei pazienti con sindrome di Brugada, ma vengono descritte sempre nuove mutazioni a carico di questo e di altri geni.

 

L'alterazione dei canali ionici si accompagna ad alte-razioni elettrocardiografiche caratteristiche e ad aritmie ventricolari maligne causa di sincopi e di morte improv-visa. L'incidenza di eventi fatali è più elevata nei maschi nella terza e quarta decade di vita.

 

Le caratteristiche elettrocardiografiche comprendono un sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni pre-cordiali di destra (V1-V2-V3) cioè le derivazioni che re-gistrano l'attività elettrica del tratto di efflusso del ven-tricolo destro. Le modificazioni ECGrafiche non sono co-stanti, nel senso che alcuni pazienti possono attra-versare lunghi periodi durante i quali l’ ECGramma risulta essere normale.

Le modificazioni elettrocardiografiche sono evidenziabili con la somministrazione degli antiaritmici di classe Ia, Ic e III.

TIPO I (1992): caratterizzato da un’onda J ed un sopraslivellamento a tenda del tratto ST (elevazione dell’ST ≥ 2 mm o con un picco di 0.2 mV ), seguito da onde T negative separate o meno da una breve isoelettriJ Am Coll Cardiol. 1992 Nov 15;20(6):1391-6
TIPO I (1992): caratterizzato da un’onda J ed un sopraslivellamento a tenda del tratto ST (elevazione dell’ST ≥ 2 mm o con un picco di 0.2 mV ), seguito da onde T negative separate o meno da una breve isoelettriJ Am Coll Cardiol. 1992 Nov 15;20(6):1391-6

Per poter definire la sindrome oltre all' ECG è ne-cessario conoscere l'anamnesi, in particolare se sono presenti episodi di sincope, aritmie ventri- colari, una storia familiare di morte improvvisa in congiunti di età < 45 anni e una inducibilità di tachicardia ventricolare con la stimolazione pro- grammata.


Sono stati riconosciuti 3  tipi di patterns elettrocar-diografici, talora riscontrabili nello stesso paziente in tempi diversi:

1.tipo 1 con sopraslivellamento ST > 2 mm con- vesso ad andamento discendente,seguito da onda T negativa;

 

2.tipo 2 caratterizzato da onde J > 2 mm ed ST sopraslivellato > 1 mm, a sella, piatto o ascen-dente, seguito da onda T positiva;

 

3.tipo 3 caratterizzato da ST sopraslivellato < 1 mm.

E' diagnostico solo il tipo 1 che ha una prevalenza nella popolazione generale intorno allo 0,1 %.

 

Secondo alcuni Autori, la diagnosi differenziale tra Bloc- co incompleto di branca destra, in cui coesista un so- praslivellamento del tratto ST e la sindrome di Brugada tipo 2, si basa sulla ripidità della fase discendente dell' onda R' in V1-V2. L'angolo beta tra le rette che prolunga- no l'onda S e la R1 è stretto nel caso del blocco incom-pleto di branca destra e largo quando trattasi di sindro-me di Brugada di tipo 2 (Chevalier S et Al, JACC 2011; 58: 2290-8).

La derivazione V2 nel blocco incompleto di branca destro e nella sindrome di Brugada. Modificazioni dell'elettrogramma dopo somministrazione di flecainide, ajmalina, procai- namide (bloccanti i canali del sodio).
La derivazione V2 nel blocco incompleto di branca destro e nella sindrome di Brugada. Modificazioni dell'elettrogramma dopo somministrazione di flecainide, ajmalina, procai- namide (bloccanti i canali del sodio).

Per la diagnosi vengono impiegati alcuni test con farmaci bloccanti i canali del sodio. I farmaci geneneralmente somministrati sono la flecainide, l'ajmalina, la procainamide ev. La somministra-zione di farmaci bloccanti i canali del sodio in questi pazienti, accentua le alterazioni elettro-cardiografiche presenti all’elettrocardiogramma di base o le slatentizza nei casi in cui non sono pre-senti basalmente.

 

La figura sottostante tratta da un lavoro di Wilde e Altri mostra l' elettrocardiogramma di un giovane di 35 anni, che dopo un arresto cardiaco era stato rianimato con successo. Da sinistra a destra si osservano 2 strisce elettrocardiografiche e altre ad 1, 2, 3, 4 e a 5 minuti dopo l' infusione venosa di 50 mg di ajmalina. L' ECG nelle derivazioni V1-V3 della striscia di sinistra  mostra il cosiddetto saddle-back (a sella) pattern, che si carat- terizza per un sopraslivellamento del tratto ST di almeno 1 mm e con un' onda T bifasica, cioè un pattern tipico della sindrome di Brugada tipo 2, nelle strisce successive comincia a delinerasi il cosiddetto pattern "coved", carat-teristico della sindrome di Brugada tipo 1. La presen- za di un ECG tipo 1 e di sincope sono  legati sicu- ramente ad una alta incidenza di aritmie ven- tricolari maligne. In questi casi attualmente l'uso del defbrillatore è la sola terapia possibile e ha l' indicazione di classe IA.

A.A.M. Wilde, C. Antzelevitch, M. Borggrefe, J.Brugada, R.Brugada, P.Brugada et al. Cir-culation 2002; 106:  2514-2519 .
A.A.M. Wilde, C. Antzelevitch, M. Borggrefe, J.Brugada, R.Brugada, P.Brugada et al. Cir-culation 2002; 106: 2514-2519 .

 

Oltre al sopraslivellamento del tratto ST, il quadro ECG può comprendere anche:

 

.blocco A-V di I grado; è stato riportato che il ritardo di conduzione è sottohissiano e che l’intervallo H-V è pro-lungato nella maggior parte dei pazienti;

 

.disturbi di conduzione intraventricolare; sono stati de-scritti casi di blocco di branca destra isolato o asso-ciato a emiblocco anteriore sinistro. Nonostante sia sta-to ripe-tutamente affermato, in base alla presenza di una posi-tività terminale del QRS in V1 V2, che il blocco di branca destra sia un carattere pressocchè obbligatorio del fenomeno di Brugada, in realtà non si tratta di un ve-ro blocco di branca né di un ritardo della conduzione in-traventricolare. La positività terminale del QRS nelle pre-cordiali destre non rappresenta un onda R’, espressione di attivazione ritardata del ventricolo destro, ma una deflessione che si genera per il crearsi di un gradiente elettrico fra l’epicardio e l’endocardio del tratto di efflusso del ventricolo destro.

 

Nei pazienti con sindrome di Brugada le perico- lose aritmie insorgono tipicamente in condizioni di ipertono vagale e quindi durante il riposo nottur- no, durante la fase post prandiale, etc. A tutt' oggi,non esiste una terapia specifica, ma solo mi- sure di prevenzione che comprendono il con- trollo di eventuali alterazioni dismetaboliche, degli stati febbrili, l'astensione dall’assunzione di alcuni farmaci e l’impianto di ICD (Impiantable Cardio- verter Defibrillator).

 

Quando devono essere poste le indicazioni all'impianto del Impiantable Cardioverter Defibrillator ?

 

IN BASE ALLA VALUTAZIONE POLIPARAMETRICA E' POSSIBILE L' ANALISI DEL RISCHIO DI MORTE IMPROVVISA.

 

Al centro del sistema c'è il pattern tipo 1 (basale o indotto dai farmaci). Intorno ad esso ruotano 3 fattori di rischio principali:

.sincope,

.familiarità per morte improvvisa,
.studio elettrofisiologico positivo (vedi ta-bella sottostante).

I soggetti a rischio sono quelli con almeno 2 dei citati fat- tori di rischio; nei soggetti di tipo 1 spontaneo e con 2 fattori di rischio l' incidenza di eventi maggiori a 3 anni è del 30%, mentre nei pazienti con tipo 1 indotto da farmaci il rischio è < 2% e limitato solo ai soggetti con 2 fattori di rischio (Delise P et Al, EHJ, 2011;99:53-7).

 

In sintesi non tutti i pazienti con segni ECG tipo Brugada sono ad elevato rischio di morte improv-visa. Soltanto nei casi di positività del test per aritmie ventricolari pericolose e nei casi definiti ad elevato rischio, viene proposto il posizionamento di un defibrillatore impiantabile (ICD).

 

Al 12° Congresso Nazionale AIAC, 12-15 marzo 2015 è stato presentato uno studio per valutare l’ outcome a lungo termine dei pazienti affetti da sindrome di Brugada e sottoposti ad impianto di ICD. La diagnosi è stata formulata dopo un episodio di arresto cardiaco resuscitato, un episodio sincopale, durante screening familiare di pazienti affetti, occasionalmente durante l’esecuzione di esami di routine. Lo studio monocentrico, retro- spettivo, ha incluso 34 pazienti arruolati dal luglio 1997 al dicembre 2013, che presentavano un pat- tern ECG tipo I spontaneo o indotto dal test alla flecainide. Sono stati considerati i seguenti dati: età al momento della diagnosi, sesso, modalità della diagnosi, pattern ECG, storia familiare di morte improvvisa (<45 anni), risultato del test alla flecainide e dell’ eventuale studio elettro- fisiologico intracavitario, sintomatologia, follow-up ambulatoriale dall’impianto dell’ ICD sino a maggio 2014. Sono stati considerati sintomatici i pazienti con storia di sincope, tachicardia ventricolare sostenuta documentata, arresto cardiocircolatorio resuscitato. Nel 79% dei pa-zienti è stato eseguito uno studio elettrofisiologico intra-cavitario.

I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi:

 

A) sopravvissuti ad arresto cardiaco (3 pz),

 

B) sincope (12 pz),

 

C) asintomatici (19 pz).

 

Durante un follow-up medio di 105±49 mesi (intervallo compreso tra 16 e 202 mesi) non si è verificato nessun decesso. Uno shock appropriato si è verificato in 6 pazienti (18%) della popolazione totale, significativa-mente (p = 0,02) maggiore nel gruppo A [67% gruppo A; 25% gruppo B; 5% gruppo C], con un’ incidenza annuale dello 0,23% ± 0,08%. Il numero medio di episodi per ciascun paziente è stato 2±0.5. Il tempo intercorso fra l’ impianto del device e il primo shock è risultato in media pari a 22±23 mesi, con nessuna differenza significativa nei tre gruppi. Dall’ analisi univariata è stato dimostrato che la presenza di ECG tipo I spontaneo, aritmie inducibili, familiarità per morte improvvisa e anamnesi di tachicardie ventricolari sostenute e non sostenute, non differiscono significativamente nei pazienti con shock appropriato delle 3 popolazioni. Diversamente, si è osservato che i pazienti con shock appropriato apparte-nenti al gruppo A, avevano un’ incidenza significati-vamente maggiore di fibrillazione atriale (p = 0,02). L’inci-denza di interventi inappropriati durante il periodo di follow-up si è verificata in 6 pazienti (18%) con una percentuale annua di 0,37% ± 0,31%. Il numero medio di episodi per ciascun paziente è stato 3±2,4. Tra le compli- canze si sono verificate con la stessa incidenza dislocamento di elettrocatetere ventricolare (3%), versa-mento pericardico (3%),estrazione transvenosa di elet-trocateteri (3%), senza alcuna differenza significativa nei 3 gruppi. In questo studio una storia di arresto cardiaco resuscitato e/o di sincope sono risultati predittivi di eventi aritmici. L’incidenza di fibrillazione atriale, nella popola-zione che ha presentato interventi inappropriati del de-fibrillatore, è risultata significativamente superiore nei pa-zienti sopravvissuti ad un arresto cardiaco, dato quest’ ultimo compatibile con un’espressività fenotipica peg-giore della malattia.

 

Di recente per la cura della sindrome di Brugada è stata proposta l'ablazione.

 

Ma di cosa si tratta?

 

Il dottor Carlo Pappone, noto elettrofisiologo italiano, ha portato avanti la tecnica dell'ablazione  sperimentandola prima su 14 pazienti.

 

Come asserisce Pappone stesso l'intervento viene eseguito in anestesia generale e prevede una degenza ospedaliera di pochi giorni (3-4 giorni). In particolare Pappone dice che mediante la puntura della parte inferiore dello sterno viene introdotto un sondino che viene spinto fino a raggiungere l'epicardio e ne rileva i segnali elettrici. In questo modo viene ricostruita l'anatomia e l'attività elettrica del cuore, individuando con precisione il punto esatto del ventricolo destro in cui si esprime la malattia. In base all' estensione della zona compromessa che può essere estesa da alcuni cm2 a molti cm2, fino ad arrivare a 1/3 dell' intero ventricolo, saranno necessarie da 5 a 30 applicazioni di energia a radiofrequenza. In sintesi se finora l'unica terapia possibile per i pazienti con Sindorme di Brugada era l' impianto di un defibrillatore, secondo Pappone il tratta-mento ablativo ha come obbiettivo quello di trattare quella quota di pazienti affetti dalla Sindrome di Brugada che subiscono ripetuti "shock" terapeutici erogati dal defibrillatore per interrompere le aritmie ventricolari maligne. Nello studio di Pappone, 14 pazienti di età me-dia 39 anni affetti da sindrome di Brugada, già portatori di ICD, veniva effettuata la mappatura epicar-dica per identificare le aree da sottoporre ad ablazione con radiofrequenze prima e dopo somministra- zione (2mg/Kg/10min) di flecainide. Venivano individuate, sulla parete anteriore libera e sul tratto di efflusso del ventricolo destro, aree a basso voltaggio (<1,5 mV) la cui superficie aumentava dopo flecainide da 17.6 cm2 (range 12,1 a 24,2 cm2) a 28,5 cm2 (range 21,6-30,2 cm2) (p = 0,001). Dopo 23,8 minuti di radiofrequenza, si riscontrava la sostituzione delle aree a basso voltaggio da aree cicatriziali (< 0,5 mV). L’eliminazione del sub-strato aritmico determinava anche la normalizzazione delle anomalie elettrocardiografiche di superficie che per-sistevano durante il follow-up (anche dopo stimolo con flecainide) senza induzione di aritmie ventricolari mag-giori e complicanze. Dopo i 14 casi pubblicati da Pap-pone, altri 8 pazienti sono stati operati con successo, nel Ravennate al Maria Cecilia Hospital di Cotignola, dove il dottor Pappone ha lavorato prima di arrivare a San Donato Milanese. Pappone  riguardo ai  suoi pazienti, sottoposti all'intervento riferisce che erano portatori di defibrillatore che non è stato espiantato a nessuno, ciononostante precisa Pappone, che non è escluso che in futuro, se i risultati perdurassero a lungo termine, que-sta strategia potrebbe rappresentare un' ipotesi terapeu-tica preferibile. Pertanto mancando i motivi che giustifi-chino l' impianto del defibrillatore, secondo Pappone è possibile che l'ablazione diventi non solo complemen-tare, ma alternativa al defibrillatore, per cui  se il risultato persisterà nel corso degli anni, il defibrillatore, nei pa-zienti già impiantati,potrebbe essere espiantato o non so-stituito quando la batteria sarebbe scarica. 

Al Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardio-logia,tenutosi a Roma 11-14/12/2015,Pedro Brugada, Professore di Medicina presso l'Università di  Barcellona, nell’ambito di una lezione magistrale, ha commentato i risultati dello studio condotto dal dottor Carlo Pappone, nel quale viene descritta la metodica in grado di annull-are i segni clinici della sindrome di Brugada. In partico-lare il Prof Pedro Brugada ha ribadito testualmente: “Avendo pubblicato la prima relazione sulla sindrome di Brugada insieme a mio fratello Joseph nel 1992, mi sento autorizzato a rivolgere alcune critiche importanti circa le dichiarazioni rilasciate dal Dottor Pappone. Mi sento in dovere di farlo a causa delle aspettative sbagliate che queste dichiarazioni hanno creato tra i pazienti, spinti dalla vana speranza di poter definitiva-mente “guarire” questa malattia. Il Dottor Pappone rife-risce di presentare una "nuova idea" e un "nuovo tratta-mento curativo per la sindrome di Brugada" che, in real-tà, è già stata descritta dal collega Koonlawee Nade-manee dell' Università della California, circa 4 anni fa. In realtà, non c’è nulla di nuovo; Nademanee aveva già dimostrato l’utilità delle procedure di ablazione in tali pazienti nello studio Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter abla- tion over the anterior right ventricular outflow tract epicardium (Nademanee K et all; Circulation 2011 Mar 29;123 (12): 1270- 9). Il punto nodale, pertanto, non si riferisce al trattamento stesso (peraltro, già dimostratosi efficace), ma a chi dovrebbe essere rivolto questo trattamento, e se questo può rappresentare una valida alternativa all’ impianto del defibrillatore (ICD). Con migliaia di pazienti con sindrome di Brugada in tutto il mondo trattati con un ICD, nessuna pubblicazione ha messo in discussione il ruolo fondamentale di questa terapia per prevenire la morte cardiaca improvvisa. Questi pazienti, in genere sono giovani (età media 40 anni) e possono avere una vita normale, nonostante l’impianto del dispositivo. Dopo l'impianto, non sono poste limitazioni per quanto riguarda lo sport o altre attività, in quanto essi sono co-stantemente protetti dall’ ICD. Riguardo allo studio di Pappone, trattasi di un piccolo numero di individui, cioè 14 pazienti che erano già impiantati con un Impiantable Cardioverter Defibrillator. Il trattamento ablativo ha, quindi, come solo obbiettivo quello di trattare la quotadi pazienti affetti dalla sindrome che subiscono ripetuti ‘shock’ appropriati erogati dal defibrillatore. L’ablazione quindi può essere presa in considerazione in casi estremi ma, di certo, non ‘guarisce’ una malattia geneti-ca”. Congresso SIC Roma 2015.

Nel 2016, in un update sulla sindrome di Brugada, pubblicato a cura dell'Associazione Italiana di Aritmo-logia e Cardiostimolazione, il Prof Pedro Brugada, in me-rito all’ablazione del substrato si è mostrato favore-vole alla tecnica, che anche nel suo centro,viene eseguita già da alcuni anni, in contemporanea quasi con Nade-manee.Tuttavia,ha sottolineato che il campo di appli-cazione secondo Lui si stringe ai pazienti con aritmie cliniche o storm aritmici.Non ritiene invece che possa avere un ruolo di prevenzione in pazienti che non hanno aritmie e ha espresso dubbi sulla durata del follow-up in quanto spesso gli eventi aritmici si verifichino a distanza di parecchi anni.

 

Se l’ablazione epicardica potrà sostituire l’impianto del defibrillatore nei pazienti a rischio  Brugada ha conferma-to i dubbi già espressi per il follow-up.

Oper.medici e tecnici dell' U.O. di Cardiologia Riabili-tativa dell' Az. Osp. Mater Domini Catanzaro.
Oper.medici e tecnici dell' U.O. di Cardiologia Riabili-tativa dell' Az. Osp. Mater Domini Catanzaro.
Palestra.
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